Исследователи из Weill Cornell Medicine определили ключевой белок, который запускает программу построения специализированных кровеносных сосудов печени. Открытие может привести к инженерной замене печеночной ткани для лечения распространенных заболеваний печени.
В организме человека существует множество типов кровеносных сосудов , которые функционально отличаются друг от друга. В печени эти сосуды организованы в отдельные зоны, отмеченные «почтовыми индексами», которые обозначаются экспрессией специфических белков. Синусоидальные эндотелиальные клетки образуют один из специализированных типов мелких кровеносных сосудов печени, которые посредством перекрестных взаимодействий с гепатоцитами — основным типом клеток в печени — решают важнейшие задачи контроля воспалительных и иммунных реакций, детоксикации химических веществ и производства ключевых белков для свертывания крови. Эти уникальные кровеносные сосуды также выделяют факторы роста, которые стимулируют регенерацию печени , тем самым защищая печень от повреждений и травм, например, отчрезмерное употребление алкоголя , вирусный гепатит или диета с высоким содержанием жиров.
В исследовании, опубликованном 31 марта в журнале Cell Stem Cell , исследователи обнаружили, что белок под названием c-Maf — член класса белков транскрипционных факторов, которые контролируют большие наборы генов — необходим для того, чтобы наивные эндотелиальные клетки созрели именно в печень. синусоидальные кровеносные сосуды. Исследователи использовали белок для создания синусоидальных клеток из других эндотелиальных клеток человека в лаборатории и показали, что эти индуцированные синусоидальные клетки могут помочь поддерживать здоровье гепатоцитов.
«Эти открытия подготовят почву для доклинических испытаний, в которых необратимо поврежденные кровеносные сосуды могут быть заменены здоровыми, сконструированными синусоидальными клетками печени, чтобы ускорить регенерацию и восстановление», — сказал соавтор исследования доктор Шахин Рафии, руководитель отдела. регенеративной медицины, директор Института стволовых клеток Ансари и профессор генетической медицины Артура Б. Белфера в Weill Cornell Medicine. Недавно созданный Институт Хартмана по терапевтической регенерации органов, расположенный в подразделении доктора Рафии, будет играть ключевую роль в дальнейшем изучении медицинских последствий исследования.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, хронические заболевания печени поражают по меньшей мере несколько миллионов взрослых американцев и вызывают около 50 000 смертей в год. К числу наиболее распространенных заболеваний печени относятся алкогольный цирроз печени, неалкогольная жировая болезнь печени и вирусные инфекции гепатита В и С. Все они связаны с воспалительным процессом, который приводит к фиброзу, при котором здоровая ткань постепенно повреждается и заменяется фиброзной, рубцовой тканью, нарушая функции печени.
«Распространенное заболевание печени и фиброз в настоящее время неизлечимы, за исключением трансплантации печени , дорогостоящего и сложного хирургического варианта, на который не все пациенты подходят и часто не могут быть вовремя организованы из-за нехватки подходящей донорской печени», — сказал со-старший. автор Доктор Роберт Шварц, адъюнкт-профессор медицины отделения гастроэнтерологии и гепатологии Weill Cornell Medicine. «Поэтому существует неудовлетворенная потребность в разработке новых терапевтических средств, таких как создание мини-печени для лечения этих заболеваний на конечной стадии».
Предыдущие исследования показали, что синусоидальные и другие выстилающие сосуды эндотелиальные клетки в печени могут помочь органу сопротивляться фиброзу и даже частично регенерировать себя после повреждения. Это, в свою очередь, предполагает возможность искусственного создания этих клеток для использования в качестве клеточной терапии заболеваний печени. Однако для этого биологам необходимо узнать гораздо больше о том, как эти клетки естественным образом развиваются в печени.
В этом новом исследовании исследователи отслеживали генную активность в десятках тысяч отдельных эндотелиальных клеток в печени эмбрионов и новорожденных мышей, показывая, как разные типы эндотелиальных клеток печени возникают из незрелых клеток-предшественников.
«Этот всесторонний анализ показал, что фактор транскрипции c-Maf является критическим переключателем, контролирующим созревание и спецификацию синусоидальных эндотелиальных клеток в совершенно уникальные кровеносные сосуды, которые настроены для поддержки ежедневных потребностей и функций гепатоцитов», — сказал первый автор исследования доктор Хесус Мария Гомес. -Салинеро, преподаватель медицины в лаборатории Рафии. «Когда мы удалили c-Maf конкретно в эндотелиальных клетках, это привело к нарушению развития синусоидальных кровеносных сосудов, что сделало печень мышей более уязвимой для фиброза после повреждения».
Напротив, принуждение человеческой версии c-Maf к активации в неспециализированных эндотелиальных клетках человека приводит к тому, что эти клетки вырабатывают отличительные маркеры синусоидальных эндотелиальных клеток печени. Исследователи назвали эти клетки «индуцированными синусоидальными эндотелиальными клетками печени» (iLSEC). Используя сложные биоинформационные анализы группы вычислительных биологов, Drs. Franco Izzo, Dan Landau и David Redmond из Weill Cornell Medicine показали, что iLSEC приобрели большинство признаков синусоидальных кровеносных сосудов поддерживающей нативной печени. Примечательно, что эти iLSEC поддерживают гепатоциты, сохраняя их здоровыми и функционирующими в течение длительного периода времени, когда в противном случае они погибли бы в культуральных чашках.
Исследователи продолжают изучать, как эти потенциально терапевтические клетки развиваются в печени и как лучше всего индуцировать их для построения тканей печени в лаборатории. Они отмечают, что, хотя использование iLSEC в качестве инъекционной или инфузионной клеточной терапии для лечения больных печени является одной из возможных стратегий, другая заключается в разработке лекарств, которые увеличивают количество естественных синусоидальных эндотелиальных клеток печени, например, путем повышения активности c-Maf в печени. . В качестве альтернативы, iLSEC могут быть использованы в будущем для создания васкуляризированных мини-органов печени в лаборатории для замены поврежденной печени, потенциального лечения тысяч пациентов, отчаянно ожидающих доноров печени для трансплантации печени.
