Исследователи обнаружили, что класс старых антипсихотических препаратов может стать многообещающим новым терапевтическим вариантом для людей с диабетом 2 типа, помогая удовлетворить потребности пациентов, которые не могут принимать другие доступные в настоящее время методы лечения.

«Существует растущая потребность в поиске новых методов лечения диабета 2 типа», — говорит Джон Ашер, профессор факультета фармации и фармацевтических наук и ведущий автор недавнего исследования, опубликованного в журнале Diabetes.

Как объясняет Ашер, препарат метформин является одним из наиболее распространенных лекарственных средств для лечения диабета 2 типа, но около 15 процентов пациентов не могут его принимать. Другой класс широко используемых препаратов (стимуляторы секреции инсулина) для лечения диабета не так эффективен для пациентов на более поздних стадиях, которым также нужен другой вариант.

«Для пациентов, которые не могут принимать метформин, пациентов с поздней стадией диабета, когда их бета-клетки также не работают, когда вы пытаетесь найти новые методы лечения или новые комбинированные методы лечения по мере прогрессирования заболевания, это становится более важным. чтобы найти новые классы лекарств, которые нацелены на новые механизмы, чтобы у вас было больше возможностей снизить уровень сахара в крови у этих людей», — объясняет Ашер.

Механизм, на который Ашер и его команда обратили внимание, — это сукцинил-КоА: 3-кетокислота-КоА-трансфераза (SCOT), фермент, участвующий в процессе выработки организмом энергии из кетонов. Они использовали компьютерное моделирование, чтобы найти лекарства, которые потенциально могут взаимодействовать с SCOT, и остановились на антипсихотических препаратах старшего поколения, классе лекарств, называемом дифенилбутилпиперидинами, или сокращенно DPBP.

Ашер и его команда ранее обнаружили, что определенный препарат в этом классе под названием пимозид может быть перепрофилирован для лечения диабета, но с тех пор они расширили свое внимание, чтобы увидеть, могут ли другие препараты класса DPBP также быть полезными для лечения этого заболевания.

«Мы протестировали три препарата, и все они взаимодействуют с этим ферментом», — говорит Ашер. «Все они улучшают контроль уровня сахара в крови, не позволяя мышцам сжигать кетоны в качестве источника топлива».

«Мы считаем, что это ингибирование SCOT является причиной того, что эти нейролептики могут получить вторую жизнь для повторного использования в качестве антидиабетического средства», — добавляет он.

Ускоренная разработка лекарств

Разработка лекарства — сложный, трудоемкий и дорогостоящий процесс. Он включает в себя клинические испытания для проверки безопасности и эффективности препарата и может стоить сотни миллионов долларов. Не говоря уже о том, что от разработки в лаборатории до использования в клинике или больнице могут пройти годы. Ашер отмечает, что перепрофилирование существующего препарата может помочь ускорить процесс.

«С чем-то, что является более старым препаратом, который мы использовали исторически для людей, но мы больше не используем, мы знаем, каковы побочные эффекты, мы знаем, что в целом он безопасен», — говорит он.

Хотя клинические испытания по-прежнему необходимы, перепрофилирование препарата позволяет исследователям сосредоточиться конкретно на эффективности и безопасности нового предполагаемого применения, предлагая потенциал для более быстрого и экономичного создания нового терапевтического средства.

«Поскольку у вас уже есть данные о безопасности, это несколько ускоряет процесс», — говорит Ашер. «И с экономической точки зрения, часто из-за того, что многие из этих лекарств, которые преследуются для повторного использования, устарели, они не запатентованы и дешевле».

Поиск новой цели

Перепрофилирование эффективно, потому что оно основано на главной характеристике большинства лекарств — они не ограничены только одной мишенью в организме. Как объясняет Ашер, у большинства лекарств на самом деле есть множество мишеней, на которые они могут воздействовать.

«Вот где вступает в действие перепрофилирование», — говорит он. «Можем ли мы определить другие цели, с которыми может взаимодействовать лекарство, и, идентифицируя эти другие цели, может ли это лекарство служить цели для другого заболевания?»

Это то, что сделала лаборатория Ашера, признав, что класс препаратов DPBP может воздействовать на активность SCOT, а также на дофаминовые рецепторы , на которые он нацелен при его первоначальном предполагаемом использовании для лечения психоза.

Знание этих исходных целей также может предоставить ценный контекст при доработке и улучшении перепрофилированного лекарства. Поскольку препараты DPBP изначально были нейролептиками, многие из их потенциальных побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение или усталость, возникают из-за их воздействия на их первоначальную мишень: дофаминовые рецепторы в головном мозге. Лаборатория Ашера планирует попытаться создать модифицированную версию класса лекарств, которая не достигает мозга и имеет меньше потенциальных побочных эффектов.

«Для нас волнение заключается в том, что похоже, что все семейство этих соединений взаимодействует с этим белком [SCOT] и может улучшить контроль уровня сахара в крови при диабете 2 типа».