Легочная артериальная гипертензия неизлечима, но исследования на животных показывают, что экспериментальное лекарство может быть эффективным.
Экспериментальный препарат, который уже проходит клинические испытания для лечения других заболеваний, может разрушить петлю положительной обратной связи, которая усугубляет легочную артериальную гипертензию — опасное и быстро приводящее к летальному исходу состояние, от которого нет лекарства.
Легочная артериальная гипертензия развивается, когда мелкие артерии в легких становятся необычно жесткими, что приводит к опасно высокому кровяному давлению и возможной сердечной недостаточности. Жесткость и ремоделирование легочных артерий также вызывает чрезмерный рост клеток и пролиферацию гладкомышечных клеток легочных артерий. Это проявление безвозвратно повреждает легкие и затрудняет дыхание.
Больные испытывают одышку, головокружение и давление в груди. Несмотря на сочетание лекарств и оксигенотерапии, которые облегчают симптомы, состояние неизбежно ухудшается, а качество жизни снижается.
«Легочная артериальная гипертензия частично обусловлена пролиферацией гладкомышечных клеток легочных артерий, вызванной ригидностью легочных артерий», — сообщает доктор Юаньцзюнь Шен, ведущий автор нового исследования в журнале Science Signaling.
Шен из Центра легких в отделении пульмонологии, интенсивной терапии и медицины сна Калифорнийского университета в Дэвисе изучает потенциальные преимущества экспериментального препарата под названием SRT2104, который, по-видимому, устраняет причину болезни. Исследуемый препарат изучался как потенциальное средство для лечения широкого спектра других заболеваний, таких как диабет 2 типа, псориаз и дислипидемия.
SRT2104 был разработан как селективная малая молекула, участвующая в регуляции энергетического гомеостаза и модуляции различных метаболических путей. Команда Калифорнийского университета в Дэвисе обратилась к животным моделям, чтобы определить, может ли SRT2104 принести пользу в лечении, обратив вспять неизменное течение болезни.
Исследователям было хорошо известно, что белок, называемый комплексом туберозного склероза 2 (TSC2), естественным образом присутствующий в легких, может подавлять аберрантный рост клеток при легочной артериальной гипертензии, что побудило Шена и его сотрудников задаться вопросом, обладает ли TSC2 защитной ролью. Вопрос заключался в том, как безопасно, эффективно и обильно увеличить количество белков TSC2.
Команда отметила необычно низкое количество белков TSC2 при самом заболевании, особенно в гладкомышечных клетках легочных артерий, которые сильно размножаются при заболевании. При исследовании легочной ткани 16 пациентов с легочной артериальной гипертензией Шен и его коллеги отметили признаки заболевания: низкий уровень белков TSC2 и высокий уровень гладкомышечных клеток легочных артерий. Кроме того, они обнаружили пути роста активированных клеток, которые стимулировали пролиферацию гладкомышечных клеток легочных артерий.
Эта пролиферация, в свою очередь, привела к дальнейшему ужесточению, что привело к порочному кругу — петле обратной связи, — которая усугубила вредное ремоделирование сосудов. Для сравнения, образцы от здоровых контролей показали обилие белков TSC2 и отсутствие пролиферации гладкомышечных клеток легочных артерий.
Изучая модели животных, Шен и его коллеги обнаружили, что у мышей, чьи гладкие мышцы были даже частично дефицитны в белках TSC2, развивались более жесткие легочные артерии и легочная гипертензия. Тем не менее, когда экспериментальный препарат вводили каждой из двух групп животных моделей, SRT2104 восстанавливал содержание белка TSC2, обращал ремоделирование легочных артерий и уменьшал легочную гипертензию в обеих моделях грызунов. Команда пришла к выводу, что явные перекрестные помехи между TSC2 и внеклеточным матриксом контролируют пролиферацию легочных сосудов, потому что порочный круг и низкие уровни белка TSC2 не существуют у мышей, получавших лечение, или у здоровых людей.
Легочная артериальная гипертензия считается редким заболеванием в Соединенных Штатах, поскольку ежегодно ее диагностируют менее чем у 200 000 человек. Несмотря на то, что это редкое заболевание, для него характерны растущие медицинские расходы, и оно является причиной непропорционально высоких потерь производительности и личного дохода.
Центры США по контролю и профилактике заболеваний отмечают, что это состояние может быть вызвано любой из нескольких возможных причин: высокое кровяное давление в легочных артериях в результате определенных типов врожденных пороков сердца; заболевание соединительной ткани; ишемическая болезнь сердца; высокое кровяное давление; тромбы в легких и хронические заболевания легких, такие как эмфизема.
В исследовании, в ходе которого изучался исследуемый препарат SRT2104, участвовала обширная группа сотрудников. Помимо исследователей из Калифорнийского университета в Дэвисе, многие члены команды находились в Пенсильвании в Институте медицины сердца, легких, крови и сосудов Питтсбургского университета, а также в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Другие следователи работали в больнице Brigham and Women’s Hospital в Бостоне и в Университете штата Огайо в Колумбусе.
Исследователи утверждают, что их результаты могут стать новой целью лечения. «Наши доклинические данные показывают, что SRT2104, который уже проходит клинические испытания при других заболеваниях и имеет благоприятный профиль безопасности, оказывает благотворное влияние на легочную артериальную гипертензию человека и две модели легочной гипертензии на грызунах, что требует дальнейшей оценки», — заключил Шен.
