Создан новый аптамерный препарат для анаболической терапии костей

Прочитано: 90 раз(а)


Исследовательская группа под руководством Гонконгского баптистского университета (HKBU) определила молекулярную мишень для анаболической терапии костей с использованием выбранного аптамера, который служит ингибитором склеростина, белка, предотвращающего рост костей. Открытие дает надежду на разработку эффективного лечения остеопороза и несовершенного остеогенеза нового поколения, которое не связано с риском сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющимся на рынке препаратом на основе антител.

Результаты исследования были опубликованы в журналах Nature Communications и Theranostics. Новый препарат находится на стадии доклинических испытаний, и исследовательская группа планирует начать клинические испытания в США и на материке в 2024 году.

Современные лекарства повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний

Остеопороз — это нарушение обмена веществ, которое приводит к снижению плотности костной ткани, в результате чего кости становятся более хрупкими и могут сломаться. Несовершенный остеогенез, также известный как болезнь ломкости костей, является редким врожденным генетическим заболеванием, характеризующимся чрезвычайно хрупкими костями. Склеростин был идентифицирован как терапевтическая мишень для обоих заболеваний.

В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование моноклональных антител против склеростина для лечения постменопаузального остеопороза. Исследования также показали, что антитела к склеростину увеличивают костную массу и прочность костей у мышей с несовершенным остеогенезом.

Однако, поскольку склеростин играет защитную роль в сердечно-сосудистой системе, во время клинических испытаний было замечено, что антитела к склеростину повышают риск сердечных приступов, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний . Таким образом, FDA требует предупреждения в виде черного ящика о потенциальных рисках сердечно-сосудистых заболеваний. Исследовательская группа стремилась разработать альтернативные варианты лекарств.

«петля 3» определена как новая терапевтическая мишень

Склеростин подавляет образование кости, противодействуя сигнальному пути Wnt. Сигнальный путь Wnt модулирует стволовые клетки, ответственные за регенерацию скелетной ткани. Следовательно, ингибирование склеростина способствует росту костей.

Исследовательская группа обнаружила, что домен loop3 в центральной области склеростина можно использовать в качестве молекулярной мишени для ингибирования склеростина. С помощью генетических исследований было показано, что дефицит домена loop3 может ингибировать антагонистический эффект склеростина в отношении сигнального пути Wnt, но не влияет на сердечно-сосудистый защитный эффект склеростина. Результат предполагает, что домен loop3 может служить молекулярной мишенью для ингибирования склеростина при сохранении его сердечно-сосудистой защитной функции.

Затем исследователи приступили к скринингу аптамеров, которые могут специфически ингибировать склеростиновую петлю3. Аптамеры представляют собой одноцепочечные молекулы ДНК или РНК, которые могут избирательно связываться с молекулярными мишенями, такими как белки. После связывания со специфическими белками аптамеры могут ингибировать белок-белковые взаимодействия и тем самым вызывать определенные терапевтические эффекты. С помощью комбинаторной технологии аптамер aptscl56 был выбран в качестве потенциального ингибитора склеростина, нацеленного на структуру loop3.

Аптамер выбран в качестве эффективного и безопасного ингибитора склеростина

Исследовательская группа изучила терапевтические функции aptscl56 на моделях крыс с остеопорозом и на моделях мышей с несовершенным остеогенезом. Они обнаружили, что aptscl56 эффективно способствует образованию костей. С другой стороны, применение aptscl56 не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как аневризмы аорты, и развития атеросклероза в обеих моделях.

Медицинское использование аптамеров дает определенные преимущества, такие как термическая стабильность и простота синтеза. Однако они склонны к быстрой деградации и почечной фильтрации. Поэтому исследовательская группа модифицировала aptscl56, чтобы получить аптамер под названием Apc001 с более длительным периодом полураспада. Группа продемонстрировала, что Apc001 способствует образованию костей, увеличивает костную массу, улучшает целостность микроархитектоники костей и улучшает механические свойства костей у крыс с остеопорозом и мышей с несовершенным остеогенезом.

Клинические испытания должны начаться в 2024 году.

«Поиск надежных и безопасных альтернатив для преодоления ограничений доступных в настоящее время лекарств имеет решающее значение для помощи пациентам, которым требуется анаболическая терапия костей. Наши текущие исследования, которые охватывают период от определения молекулярных мишеней для ингибирования склеростина до открытия аптамерных препаратов , дают надежду на развитие. ингибиторов склеростина нового поколения в ближайшем будущем», — сказал профессор Чжан Гэ.

«Наш поиск альтернативных препаратов для анаболической терапии костей является хорошим примером трехстороннего сотрудничества между академическими кругами, промышленностью и правительством. Исследовательская работа частично проводилась в сотрудничестве с местной биотехнологической компанией при поддержке Фонда инноваций и технологий. Некоторые биотехнологические компании на материке занимались определенными аспектами исследований в области разработки аптамера, такими как токсикологические тесты. Совместные усилия будут продолжать приносить больше синергии и плодотворных результатов», — сказал профессор Лю Айпин.

Создан новый аптамерный препарат для анаболической терапии костей



Новости партнеров