Раковые клетки часто растут в среде с низким содержанием питательных веществ, и они справляются с этой проблемой, переключая свой метаболизм на использование белков в качестве альтернативной «пищи». Опираясь на генетический скрининг, международная группа ученых смогла идентифицировать белок LYSET как часть пути, который позволяет раковым клеткам осуществлять этот переход. Их выводы теперь опубликованы в журнале Science.
Аминокислоты являются строительными блоками белков и ключевыми питательными веществами для роста и пролиферации клеток. Понимание того, как клетки используют аминокислоты в различных средах , является центральным вопросом фундаментальной биологии и исследований рака . Опухолевые ткани часто имеют ограниченное кровоснабжение, и для роста в таких условиях раковые клетки переключают свою метаболическую активность. В частности, они переключаются с поглощения питательных веществ, доставляемых кровеносными сосудами, на использование альтернативных питательных веществ, таких как расщепление окружающих белков в качестве источника пищи, когда им грозит голод. Однако механизмы, которые позволяют раковым клеткам осуществлять этот переход, остаются в значительной степени неуловимыми.
Чтобы лучше понять молекулярные пути , лежащие в основе этого переключения питательных веществ при раке, объединились две группы ученых с одинаковым опытом: Вильгельм Пальм из Немецкого центра исследования рака (DKFZ) в Гейдельберге — ведущий эксперт в области метаболизма рака, Йоханнес Цубер из Исследовательского центра. Институт молекулярной патологии (IMP) в Вене накопил большой опыт в генетике функционального рака. Ученые организовали свое исследование с жестко контролируемыми условиями питания, чтобы имитировать голодание по аминокислотам, которое происходит во многих опухолях. Затем они использовали «генные ножницы» CRISPR-Cas9, чтобы нарушить экспрессию почти каждого гена в геноме, что позволило им определить несколько путей, участвующих в переключении питательных веществ.
Среди них ученые обнаружили неизвестный ген, который необходим для выживания клеток только тогда, когда раковые клетки питаются внеклеточными белками. Этот ген, который ученые переименовали в «LYSET» (Lysosome Enzyme Trafficking Factor), оказался решающим для функции лизосом, небольших органелл, которые функционируют как желудок клеток, где перевариваются белки. Дальнейшие эксперименты с функцией LYSET показали, что этот ген действует как основной компонент так называемого маннозо-6-фосфатного пути, необходимого для наполнения лизосом пищеварительными ферментами. В отсутствие LYSET в лизосомах раковых клеток отсутствуют ферменты, и они больше не способны переваривать белки.
Затем ученые обратились к мышиным моделям, чтобы изучить функцию LYSET в реальных опухолях. Они обнаружили, что потеря LYSET сильно тормозила развитие опухоли при некоторых типах рака, в то время как она хорошо переносилась при нормальных условиях питания.
Вильгельм Палм, чья лаборатория была одним из первых, кто описал способность раковых клеток питаться внеклеточными белками, говорит, что «с помощью LYSET мы обнаружили центральный компонент метаболического пути, который обеспечивает адаптацию к различным питательным веществам, ключевую способность рака». клетки, чтобы выжить и расти в суровых опухолевых условиях».
«Вот что сделало открытие таким захватывающим», — говорит Йоханнес Зубер. «LYSET и путь маннозо-6-фосфата оказываются особенно важными для раковых клеток и, следовательно, могут быть молекулярной точкой входа для атаки на основное узкое место метаболизма при раке».
