Нейробластома — распространенный педиатрический рак, возникающий в результате развития нервных клеток вне головного мозга. Хотя более интенсивное лечение улучшило выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска, в настоящее время более 40% пациентов не выживают.

Новое исследование Чикагского университета показывает потенциал нового многообещающего подхода к лечению нейробластомы путем воздействия на модификации РНК, связанные с этим заболеванием. В новом исследовании, опубликованном в Cell Reports, ученые показывают, что молекула лекарства, предназначенная для ингибирования белков, которые добавляют модификации к транскриптам РНК, снижает рост клеток нейробластомы. Лечение также подавляло рост опухолей нейробластомы на моделях мышей, что позволяет предположить, что оно может быть эффективной стратегией лечения.

«Нейробластому высокого риска по-прежнему очень трудно вылечить с помощью современных подходов, а выжившие подвергаются высокому риску токсичности, связанной с лечением, включая тяжелые хронические заболевания и вторичные раковые заболевания», — сказала Сьюзан Кон, доктор медицинских наук, профессор педиатрии и старший автор новое исследование. «Мы тестируем совершенно другую терапевтическую стратегию, используя препараты, которые изменяют экспрессию генов путем ингибирования белков, модифицирующих РНК. Если будущие исследования подтвердят наши выводы, эта стратегия может изменить наш подход к лечению пациентов с нейробластомой».

Достижения в области генетического секвенирования , анализа данных и химической биологии выявили бесчисленные генетические связи с раком, однако ДНК не рассказывает всей истории. Иногда молекулы добавляются к основаниям ДНК и транскриптам РНК, влияя на способ экспрессии генов или на то, как они транслируются в белки. Эти модификации ДНК и РНК действуют как молекулярные переключатели, определяя, включен или выключен ген, тем самым влияя на клеточные процессы, развитие тканей и прогрессирование заболевания.

Кон и ее команда сотрудничали с Чуан Хэ, доктором философии, заслуженным профессором химии Джона Т. Уилсона и профессором биохимии и молекулярной биологии в Калифорнийском университете в Чикаго, чтобы изучить эти эффекты при нейробластоме. Он является пионером в области исследований модификации РНК и ДНК, известных как эпитранскриптомика и эпигенетика соответственно. Его лаборатория открыла новые пути регуляции посредством метилирования РНК.

Одной из наиболее распространенных модификаций информационной РНК является N ⁶ -метиладенозин (m ⁶ A), который добавляется к транскрипту РНК «писающими» белками, включая комплекс, образованный между метилтрансферазоподобным 3 (METTL3) и метилтрансферазоподобным 14 ( МЕТТЛ14). Известно, что высокие уровни METTL3 и METTL14 способствуют росту многих видов рака у взрослых, поэтому Кон и Он хотели изучить его влияние на нейробластому.

Команда под руководством Моники М. Помавилл, доктора медицинских наук, бывшей педиатрической ординатуры, которая тренировалась у Кона и Хе, а сейчас является научным сотрудником Детской больницы Филадельфии, показала, что высокие уровни экспрессии METTL3 в опухолях нейробластомы были связаны со значительно более низкой выживаемостью. показатели у пациентов. Это говорит о том, что METTL3 может стимулировать рост опухоли.

Чтобы исследовать, как METTL3 влияет на нейробластому, команда создала генетически модифицированную версию клеток нейробластомы, в которых экспрессия METTL3 была подавлена ​​или уменьшена. Они также протестировали ингибитор под названием STM2457, который ингибирует функцию METTL3, синтезированный командой Хе на основе опубликованной структуры молекулы.

Оба подхода уменьшали рост клеток нейробластомы. Ингибирование METTL3 также увеличивало экспрессию генов, которые регулируют дифференцировку нейронов или развитие зрелых клеток. Они даже увидели, что это увеличивает расширение нейритов, которые в конечном итоге превращаются в аксоны и дендриты, что является отличительным признаком дифференцировки нейробластомы. Команда также протестировала ингибитор STM2457 на моделях мышей с нейробластомой и обнаружила, что он также замедляет рост опухоли.

Недавно было показано, что ингибиторы METTL3 усиливают противоопухолевый эффект иммунотерапии при раке у взрослых, способствуя инфильтрации опухоли иммунными клетками. Когда опухоли проникают иммунными клетками, они становятся воспаленными или «горячими». Нейробластома — это воспаленная не Т-клеточная или «холодная» опухоль, устойчивая к иммунотерапии, такой как препараты, блокирующие контрольные точки.

Команды Кона и Хэ в настоящее время проводят исследования, чтобы определить, изменит ли ингибирование METTL3 состав иммунных клеток в опухолях нейробластомы, сделав их «горячими» с улучшенной реакцией на иммунотерапию. В случае успеха комбинация ингибиторов METTL3 и иммунотерапии может предложить новый подход к лечению нейробластомы.