Новое исследование Института MIND Калифорнийского университета в Дэвисе выявило новый человеческий ген, связанный с развитием мозга плода и расстройством аутистического спектра (РАС). Открытие также связывает ген с ранним пренатальным употреблением витаминов матерью и уровнем кислорода в плаценте.

В исследовании, опубликованном 16 февраля в журнале Genome Biology , исследователи использовали геномное секвенирование, чтобы найти сигнатуру метилирования ДНК в плаценте новорожденных, у которых в конечном итоге диагностировали аутизм. Этот фирменный знак был связан с ранним развитием нервной системы плода.

«Применив беспристрастный подход к изучению различий в метилировании плацентарной ДНК, мы обнаружили новый ген в плохо картированной области генома, связанной с аутизмом», — сказала Джанин ЛаСалль, ведущий автор исследования и профессор микробиологии и иммунологии в Калифорнийском университете в Дэвисе. .

РАС представляет собой сложное неврологическое заболевание, связанное с генетическими факторами и факторами окружающей среды . По оценкам Центров США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), у одного из 44 детей диагностируется РАС. Он гораздо более распространен у мужчин, чем у женщин.

Почему важно изучать плаценту

Плацента поддерживает развитие плода в матке. Он регулирует поступление кислорода и обмен веществ, а также обеспечивает гормоны и нейротрансмиттеры, необходимые для развивающегося мозга плода.

«Плаценту часто неправильно понимают и упускают из виду, несмотря на ее важность в регулировании и, таким образом, в отражении событий, критически важных для развития мозга внутриутробно. несмотря на то, что эта ткань является золотой жилой для поиска молекулярных ключей к исходам у детей», — сказал ЛаСаль.

Во время беременности плод может испытывать окислительный стресс , дисбаланс свободных радикалов и антиоксидантов в организме. Это характерно для нормального развития мозга. Однако в некоторых случаях воздействие факторов окружающей среды, таких как загрязнение воздуха и пестициды, может привести к чрезмерному окислительному стрессу. Это состояние может привести к повреждению клеток и тканей или задержке развития нервной системы.

«Окислительный стресс — это нормально. Но чрезмерный окислительный стресс может быть вызван воздействиями окружающей среды, связанными с РАС, такими как загрязнение воздуха, пестициды, материнское ожирение и воспаление», — сказал ЛаСаль.

Эпигеном — это набор химических соединений и белков, которые сообщают ДНК, что делать. Эти соединения прикрепляются к ДНК и изменяют ее функцию. Одним из таких соединений является CH3 (известный как метильная группа ), который приводит к метилированию ДНК. Неонатальный эпигеном может отражать прошлые взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды во время раннего развития. Это также может повлиять на будущие результаты в отношении здоровья.

Плацента является многообещающей тканью для выявления изменений метилирования ДНК в генах, которые также функционируют в мозге плода. В этом исследовании изучалась связь РАС с метилированием плацентарной ДНК.

Обнаружение факторов в плаценте матери, которые могут предсказывать аутизм

Исследователи изучили развитие 204 детей, рожденных матерями, участвовавшими в исследованиях MARBLES и EARLI. У этих матерей был по крайней мере один ребенок старшего возраста с аутизмом, и считалось, что они имеют более высокую вероятность рождения еще одного ребенка с РАС. Когда эти дети родились, плаценты матерей были сохранены для будущего анализа.

В 36 месяцев дети прошли диагностику и оценку развития. Основываясь на этих тестах, исследователи разделили детей на «типично развивающихся» (TD), «с РАС» и «нетипичное развитие» (Non-TD).

Исследователи также извлекли и количественно определили ДНК из тканей плаценты. Они разделили образцы плаценты на группы обнаружения, репликации и специфичности репликации.

Для исследовательской группы они разделили и секвенировали 92 образца (46 ASD, 46 TD) из исследования MARBLES с использованием бисульфитного секвенирования всего генома (WGBS) и секвенирования всего генома (WGS). Чтобы определить, воспроизводилось ли дифференциальное метилирование в другой популяции, группа репликации включала данные WGBS из 16 образцов ASD и 31 образца TD из исследования EARLI.

Группа репликации специфичности включала 21 образец плаценты с РАС, 13 образцов без TD и 31 образец плаценты с TD из исследования MARBLES. Исследователи использовали эти образцы, чтобы определить, являются ли изменения метилирования специфичными для РАС.

Наконец, они выполнили полногеномное секвенирование 41 ребенка с РАС и 37 детей с TD MARBLES.

Плацента, чтобы раскрыть информацию о генах, связанных с РАС

Исследователи идентифицировали блок дифференциального метилирования при РАС в области 22q13.33 на хромосоме 22, ранее не связанной с РАС. Они обнаружили и охарактеризовали новый ген, известный как LOC105373085, в этой области и переименовали его в NHIP (индуцируемая нейрональная гипоксия, ассоциированная с плацентой).

Чтобы понять функцию этого гена, они определили уровни экспрессии NHIP в клеточных линиях человека и ткани мозга. Они проверили реакцию NHIP на гипоксию, состояние низкого уровня кислорода в тканях. Исследователи обнаружили, что NHIP — это ген, который включается в нейронах после гипоксии и регулирует другие генные пути, связанные с развитием нейронов и реакцией на окислительный стресс. Более высокие уровни NHIP увеличивали клеточное деление в эмбриональной клеточной линии.

Это важно, потому что в плаценте гипоксия вызывает деление плацентарных клеток, чтобы установить дальнейший контакт с материнскими кровеносными сосудами, чтобы обеспечить достаточное количество кислорода для развивающегося мозга.

Исследователи также обнаружили, что NHIP был менее активирован в плаценте и мозге с РАС по сравнению с образцами TD, что подтверждает защитную роль NHIP в предотвращении РАС.

«Мы обнаружили, что ген NHIP активен в мозге, реагирует на окислительный стресс и влияет на экспрессию других известных генов, связанных с аутизмом», — сказал ЛаСалль. «В большинстве беременностей плацента испытывает неизбежный уровень стресса. Мы думаем, что NHIP призван смягчить последствия чрезмерного окислительного стресса».

Пренатальные витамины и аутизм

Еще одним замечательным открытием исследования стала роль пренатальных витаминов в регулировании работы NHIP. Пренатальные витамины богаты фолиевой кислотой и могут уменьшить окислительный стресс.

Использование пренатальных витаминов в течение первого месяца беременности показало значительный защитный эффект среди лиц с генетическими различиями в области NHIP 22q13.33. Прием пренатальных витаминов в первый месяц беременности, по-видимому, обеспечивает необходимые метаболические элементы для противодействия генетической наследственности сниженной реакции NHIP на окислительный стресс.

«В соответствии с предыдущими исследованиями мы обнаружили, что при планировании беременности необходимо принимать витамины для беременных», — сказал ЛаСаль. «Результаты нашего исследования дают ключевую информацию, которая может помочь в выявлении новорожденных с большей вероятностью развития аутизма и в оказании им более раннего вмешательства или просто в том, чтобы знать, что нужно наблюдать за ними раньше».

Исследователи указали, что эти результаты потребуют дальнейшего повторения, прежде чем их можно будет использовать в диагностических целях.