Полный набор последовательностей нуклеиновых кислот, составляющих хромосомы человека, закодированных как ДНК, известен как «последовательность генома человека». Нейробиологи предсказывают, что примерно 25% этой последовательности выполняют регуляторную функцию, и только 1,5% кодирует белок.

В последние годы многие эпигенетические исследования пытались определить механизмы, с помощью которых регуляторные последовательности в геноме человека активируют или ингибируют экспрессию генов в ответ на факторы окружающей среды. Это, в свою очередь, может помочь изменить эти последовательности с помощью генетических методов , чтобы уменьшить распространенность генетически унаследованных заболеваний или состояний.

Исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке недавно провели исследование, посвященное изучению хромосомных организаций, связанных с наследственностью двух основных психических заболеваний, а именно шизофрении и биполярного расстройства. Их статья, опубликованная в журнале Nature Neuroscience , раскрыла серию изменений, связанных с организацией генома в трехмерном (3D) пространстве в мозге пациентов с этими двумя психическими расстройствами, которые, как известно, имеют схожую архитектуру генетического риска.

«Важно, что до ~ 90% генетических последовательностей риска шизофрении и связанных с ней психических заболеваний расположены в регуляторном некодирующем геноме», — сказал Medical Xpress Киран Гирдхар, один из исследователей, проводивших исследование. «Многие из этих типов последовательностей ДНК «украшены» химическими сигналами, такими как ацетилирование гистонов и некоторые типы метилирования гистонов, которые являются индикаторами того, что последовательность ДНК участвует в активности экспрессии генов».

В рамках своего исследования Гирдхар и ее коллеги Панайотис Руссос и Шахрам Акбарян секвенировали 739 библиотек данных, каждая из которых набросала геномную карту маркировок ацетилирования и метилирования гистонов, связанных с активной экспрессией генов. Эти библиотеки включали данные 388 субъектов и 351 человека с диагнозом шизофрения или биполярное расстройство. Чтобы исследовать роль некодирующих генетических вариантов риска при шизофрении и биполярном заболевании, они профилировали ацетилирование гистонов, эпигенетическое изменение, которое, как известно, изменяет структуру хроматина и регулирует экспрессию генов с разрешением пары оснований.

«В нашем исследовании мы попытались ответить на три вопроса, на которые до сих пор не было ответа в литературе в нашей области», — сказал Гирдхар. «Являются ли некодирующие варианты риска шизофрении встроенными в геном отмеченными нашей хроматиновой меткой (ацетилированием гистонов)? Демонстрируют ли шизофрения и биполярный мозг изменения в ландшафте ацетилирования гистонов, и если да, то связаны ли эти изменения с архитектурой генетического риска этих психических состояний? И, наконец, как домены ацетилированного хроматина организованы в трехмерном пространстве внутри ядра клеток головного мозга?»

Используя большой набор данных о человеческом геноме , который они собрали, Гирдхар и ее коллеги смогли нанести на карту тысячи цис-регуляторных доменов (то есть элементов последовательности генома с функцией регуляции транскрипции), выявив мелкозернистую хромосомную организацию. Их анализ выявил ряд связанных с хроматизмом изменений в организации трехмерного генома обоих пациентов с диагнозом шизофрения и биполярное расстройство.

«Используя наш крупномасштабный набор данных о гистонах, мы оценили межиндивидуальную корреляцию для идентификации физически взаимодействующих хромосомных локусов в трехмерном геноме, каждый локус отмечен ацетил-гистоном», — сказал Гирдхар. «Кластеры «активных» некодирующих частей линейного генома, отмеченные ацетилированием гистонов, представляют собой строительные блоки трехмерной структуры генома».

Используя эти «строительные блоки», исследователи показали, что многие домены хроматина с нарушенным ацетилированием в мозге пациентов с диагнозом шизофрения или биполярное расстройство обычно располагались глубоко внутри ядра нервной клетки в «активных» компартментах. Это были компартменты с высоким уровнем экспрессии генов.

«Эти типы кластеров ацетилированных доменов хроматина были гиперацетилированы в нашем мозге с шизофренией и биполярным расстройством по сравнению с контрольной группой», — сказал Гирдхар. «Мы предполагаем, что эти части эпигенома могут быть «семенными» точками, которые в конечном итоге распространяются на более широкую часть генома внутри нейронного ядра».

Если прогнозы исследователей верны, ранние генетические вмешательства в эти участки эпигенома могут исправить «неправильное» ацетилирование хроматина, которое они идентифицировали до того, как нарушения станут более серьезными или хроническими. Таким образом, в будущем их исследование потенциально может проложить путь к более эффективным ранним вмешательствам при шизофрении и биполярных расстройствах.

«Нарушенные регуляции кластеры в мозге SCZ были обогащены глутаматергическими нейронами, тогда как гипоацетилированные кластеры были обогащены габаэргическими нейронами в мозге SCZ», — сказал Гирдхар. «Интересно, что мы наблюдали подмножество гиперацетилированных кластеров в активных компартментах нейронов, которые были связаны с развитием нервной системы и имели значительное обогащение общими генетическими вариантами SCZ в мозге SCZ».

Будущие исследования могут дополнительно изучить подмножество гиперацетилированных кластеров, которые Гирдхар и его коллеги наблюдали в активных нейронных компартментах. Это может пролить свет на конкретные этапы развития нервной системы, которые могут быть нарушены в мозге пациентов с диагнозом шизофрения и биполярное расстройство .

«Теперь мы планируем определить, какая конкретная стадия (нейронная дифференцировка, синаптическая пластичность , синаптическое созревание) во время развития мозга затрагивается при шизофрении», — добавил Гирдхар. «Кроме того, основываясь на наших выводах, мы будем отдавать приоритет областям, модифицированным гистонами, при попытке определить эффективные мишени для лекарств».