Ученые из Scripps Research обнаружили критическую особенность, которая необходима для эффективной работы многообещающего нового класса противораковых препаратов, известных как CELMoD.
CELMoD предназначены для борьбы с раком новым способом, связываясь с регуляторным белком , называемым цереблоном, который затем запускает деградацию ключевых белков, вызывающих рак. В исследовании, опубликованном 3 ноября в журнале Science, исследователи обнаружили, что эти препараты, чтобы работать, должны вызывать критическое изменение формы головного мозга, когда они связываются с ним. Это открытие позволяет исследователям надежно проектировать эффективные CELMoD.
«Существует множество исследовательских групп, которые потратили много времени на создание лекарств, которые очень прочно связываются с цереблоном, но затем ломали головы в недоумении, что эти лекарства не работают», — говорит старший автор исследования Габриэль Ландер, доктор философии. профессор кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии Scripps Research. Первым автором исследования был Рэнди Уотсон, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ландера.
Цереблон действует как часть основной системы утилизации белков в клетках. Эта система помечает белки-мишени молекулами, называемыми убиквитинами, которые помечают белки для разрушения с помощью блуждающих белковых комплексов, известных как протеасомы. Убиквитин-протеасомная система используется не только для разрушения аномальных или поврежденных белков, но и для регулирования уровня некоторых нормальных белков. Цереблон является одним из сотен «адаптеров», используемых убиквитин-протеасомной системой для направления процесса мечения убиквитином к определенным наборам белков-мишеней.
Теперь ученые признают, что некоторые лекарства от рака, в том числе самый продаваемый препарат против миеломы леналидомид (Ревлимид), действуют за счет связывания с цереблоном. Они делают это таким образом, что вызывают убиквитиновое мечение и последующее разрушение ключевых белков, способствующих делению клеток, — белков, на которые нельзя было бы легко воздействовать с помощью традиционных лекарств. Частично вдохновленные этим признанием, фармацевтические компании приступили к разработке препаратов, связывающихся с мозгом, — CELMoD, также называемых препаратами для расщепления белка, — которые будут еще лучше работать против миеломы и других видов рака.
Одной из постоянных проблем в этой области является тот факт, что некоторые из этих препаратов прочно связываются с цереблоном, но не вызывают достаточной деградации их белковых мишеней. Понять, почему это происходит, было сложно. Ученые хотели использовать методы визуализации с высоким разрешением для картирования атомной структуры головного мозга и изучения его динамики при связывании с CELMoD. Но цереблон — относительно хрупкий белок, который трудно зафиксировать с помощью таких методов визуализации.
В ходе исследования Уотсон потратил более года на разработку рецепта стабилизации цереблона в сочетании с белком-партнером убиквитиновой системы, чтобы получить его изображение с помощью низкотемпературной электронной микроскопии (крио-ЭМ). Таким образом, он смог в конечном итоге разрешить структуру головного мозга в масштабе, близком к атомному. Watson также визуализировал комплекс cereblon-partner с соединениями CELMoD и белками-мишенями.
Структурные данные показали, что CELMoD должны связываться с цереблоном таким образом, чтобы изменить его форму или конформацию. Цереблон, как определили исследователи, имеет по умолчанию «открытую» конформацию, но должен быть переключен на конкретную «закрытую» конформацию для мечения убиквитином целевых белков.
Главное значение открытия заключается в том, что фармацевтические компании , разрабатывающие CELMoD, теперь имеют гораздо лучшее представление о том, что должны делать их лекарства-кандидаты, чтобы быть эффективными.
«Компании разрабатывают препараты для расщепления белков, связывающих мозг, которые, по их мнению, лучше расщепляют, но они не знали, что это происходит потому, что лекарства лучше управляют этой закрытой конформацией», — говорит Уотсон. «Итак, теперь они знают и могут проверять свои лекарства на наличие этого ключевого свойства».
Прорывной рецепт Уотсона по стабилизации головного мозга при подготовке к крио-ЭМ-визуализации в настоящее время также широко используется исследователями в этой области.
Ландер говорит, что его лаборатория теперь надеется облегчить разработку препаратов для расщепления белков, которые работают за счет связывания с другими белками-адаптерами убиквитин-протеасомы, помимо цереблона. Как он отмечает, большая привлекательность стратегии препаратов для расщепления белка заключается в том, что ее можно использовать для воздействия практически на любой белок, связанный с заболеванием, включая очень большой класс белков, на которые нельзя воздействовать с помощью традиционных лекарств.
