Новое лечение лейкозов и лимфом, возникающих из Т-клеток иммунной системы, разработанное исследователями из Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммеля, его Центра Людвига и лаборатории Ластгартена, оказалось эффективным в уничтожении этих видов рака у мышей, несущих человеческие Т-клеточные опухоли.
Терапия, представляющая собой конъюгат антитело-лекарство (ADC), сочетает в себе антитело, нацеленное на белок TRBC1, экспрессируемый на поверхности Т-клеточного рака, с противораковым препаратом под названием SG3249. ADC использует антитела для поиска раковых клеток, экспрессирующих TRBC1. Затем эти раковые клетки поглощают ADC, при этом SG3249 высвобождается и убивает раковые клетки. Описание работы опубликовано в журнале Nature.
Ежегодно около 100 000 пациентов во всем мире страдают Т-клеточными лейкозами и лимфомами. Взрослые с рецидивирующим Т-клеточным раком имеют ограниченные терапевтические возможности, а пятилетняя выживаемость составляет 7–38%.
«Разработать методы лечения Т-клеточных лейкозов и лимфом гораздо сложнее, чем для лейкозов и лимфом, возникающих из В-клеток иммунной системы», — объясняет старший автор исследования Суман Пол, MBBS, доктор философии, доцент кафедры онкологии в Университете Джонса Хопкинса. Университетский медицинский факультет.
Эффективные методы лечения В-клеточного рака уничтожают как раковые, так и нераковые В-клетки, но пациенты по-прежнему чувствуют себя хорошо даже без В-клеток иммунной системы, которые помогают бороться с инфекциями. Однако если использовать аналогичные подходы и лечение уничтожит как нормальные, так и раковые Т-клетки, это оставит пациентов без функционирующей иммунной системы и с высоким риском смерти от инфекций.
«В сфере Т-клеточных лейкозов и лимфом не так уж много разработок лекарств», — говорит Пол. «Нам нужны новые методы лечения этих видов рака, но какие бы методы лечения мы ни разрабатывали в космосе, они должны быть специфичными для рака. Мы должны сохранить некоторые нормальные Т-клетки и одновременно уничтожить раковые Т-клетки».
Рак Т-клеток экспрессирует либо TRBC1, либо TRBC2, тогда как нормальные Т-клетки экспрессируют смесь TRBC1 и TRBC2. Следовательно, избирательное нацеливание на TRBC1 потенциально может уничтожить нормальные и раковые Т-клетки, экспрессирующие TRBC1, сохраняя при этом нормальные Т-клетки, экспрессирующие TRBC2. Недавнее клиническое исследование, проведенное в другом месте, попыталось воздействовать на рак TRBC1 с помощью Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором (CAR).
Эти CAR Т-клетки представляют собой генетически модифицированные Т-клетки, которые связываются с клетками TRBC1 и убивают их. CAR-Т-клеточная терапия — это одобренный FDA вариант лечения, используемый при некоторых видах B-клеточного рака. Однако после применения терапии CAR T-клеток, нацеленной на TRBC1, у пациентов-людей исследователи сообщили, что CAR T-клетки не сохранялись внутри пациентов.
Такая настойчивость необходима для эффективного уничтожения раковых клеток. Заинтересовавшись понять, почему, Пол и его коллеги обнаружили, что CAR Т-клетки, нацеленные на TRBC1, могут быть уничтожены нормальными Т-клетками, что ограничивает их выживаемость.
Отсутствие персистенции CAR-Т-клеток побудило команду попробовать нацеливание на TRBC1 с использованием конъюгатов антитело-лекарство. Пол и его коллеги опробовали две разные формулы ADC на мышиных моделях Т-клеточного рака. После однократной инъекции одного препарата рак сначала регрессировал, но затем рецидивировал. После однократного лечения комбинацией ADC анти-TRBC1-SG3249 исследователи наблюдали признаки элиминации рака в течение семи дней, и в конечном итоге рак стал неопределяемым без рецидивов.
«Опухоли не вернулись, и мы наблюдали за мышами более 200 дней», — объясняет Пол.
Лечение позволило устранить рак, сохранив при этом половину оставшихся нормальных Т-клеток. «Оставшихся нормальных Т-клеток должно быть достаточно для поддержания некоторой защиты иммунной системы от инфекционных заболеваний », — говорит Пол.
«Наблюдать за успешным устранением Т-клеточного рака при сохранении нормальных Т-клеток в доклинических моделях было действительно приятно», — добавляет Цзясинь Ге, соавтор исследования и доктор философии третьего курса. студентка Центра Людвига. «Мы считаем, что этот подход потенциально может удовлетворить критическую неудовлетворенную потребность в онкологии, и мы стремимся продвигать его посредством дальнейших исследований».
Тушар Ничакаваде, первый автор исследования и доктор философии четвертого курса. студентка Центра Людвига, говорит: «Из клиники можно извлечь так много уроков, и было интересно быть частью итеративного процесса открытия лекарств. У каждой терапии есть свои плюсы и минусы, но доклиническая эффективность наш ADC дает мне надежду, что он сможет изменить ситуацию к лучшему для пациентов, страдающих от этих ужасных видов рака».
В настоящее время исследователи работают с отраслевым партнером над проведением ранних этапов испытаний безопасности и эффективности на людях.
