Ученые открыли возможный новый способ борьбы с COVID-19, настроив часть SARS-CoV-2 против самой себя.

Эта новая стратегия показывает многообещающие результаты на мышах и клетках человека в лабораторных условиях, по словам группы исследователей из Института Блаватника Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы.

Исследование предлагает инновационный подход для ученых, работающих над разработкой лекарств, которые атакуют SARS-CoV-2 и другие вредоносные вирусы. Такие препараты могут работать со многими вариантами SARS-CoV-2, потому что стратегия нацелена на часть вирусного генома, которая редко мутирует.

О выводах сообщили 11 февраля в PNAS .

«Несмотря на успешное развертывание вакцин против COVID-19, мир по-прежнему остро нуждается в эффективных методах лечения, которые останавливают распространение инфекции», — сказал соавтор Сету Вора, научный сотрудник в области биологической химии и молекулярной фармакологии в лаборатории Хао Ву в HMS и Бостонский детский сад. «Было бы удивительно, если бы эта стратегия в конечном итоге могла быть использована в новом лечении».

Экспериментальное лечение , описанное в текущем исследовании, а также любые другие, на которые оно может вдохновить, все еще далеки от того, чтобы попасть на больничные койки и полки аптек. Он должен пройти дальнейшие исследования на животных и клинические испытания на людях , чтобы продемонстрировать, будет ли он безопасным и эффективным для людей.

«В более широком смысле мы надеемся, что наши результаты помогут лучше понять вирусный патогенез и терапевтические стратегии в целом», — сказал соавтор Ву, профессор структурной биологии Asa and Patricia Springer и профессор биологической химии и молекулярной фармакологии в HMS. и Бостонский детский сад.

Как это работает

Когда он заражает клетку-хозяина — человека или мышь — SARS-CoV-2 устанавливает баланс между тем, чтобы позволить клетке продолжать производить свои собственные поддерживающие жизнь белки и манипулировать клеткой, заставляя ее производить вирусные белки , которые образуют копии SARS-CoV. -2 вместо этого.

Баланс гарантирует, что клетка вырабатывает ровно столько собственных белков, чтобы остаться в живых, в то же время посвящая большую часть своей энергии репликации вируса, который затем может заразить другие клетки.

Исследовательская группа обнаружила, что этому балансу способствуют две части вируса.

Один из них, вирусный белок, называемый Nsp1, снижает способность клетки производить какие-либо белки.

Другой, крошечный сегмент вирусной РНК, называемый стволовой петлей 1, служит картой доступа, чтобы обойти Nsp1 и дать указание клетке производить больше вирусных белков.

Исследователи хотели отозвать этот доступ.

Они разработали короткий фрагмент РНК-подобной молекулы, называемый антисмысловым олигонуклеотидом, или сокращенно олиго, который прикрепляется к стволовой петле 1 и блокирует ее.

По словам Вора, команда подозревала, что сокрытие карты доступа приведет к подавлению производства вирусного белка Nsp1 одновременно с производством белка клетки-хозяина. Поскольку клетка производила меньше вирусных белков, инфекция уменьшалась.

По сути, терапия обманом заставит SARS-CoV-2 помешать самому себе.

«Как только олиго связывается, стволовая петля 1 больше не может работать. Вирус отключается собственным Nsp1», — сказал Ву.

Раннее обещание

Команда протестировала лечение в лабораторных чашках с человеческими клетками и на мышах, у которых были сконструированы человеческие рецепторы ACE2 — белки клеточной поверхности, которые SARS-CoV-2 использует для фиксации и проникновения в клетки.

Как и предполагалось, обработанные клетки производили примерно в четыре раза больше вирусов, чем необработанные, а обработанные мыши были защищены от смерти от инфекции SARS-CoV-2. В то время как только 20 процентов нелеченых мышей выжили после инфекции, 60 процентов мышей, которым вводили олигонуклеотиды, выздоровели. Мыши, получавшие лечение, также теряли меньше веса во время инфекции, чем мыши, не получавшие лечения.

«Терапия помешала вирусу уклониться от собственного подавления трансляции», — сказал соавтор Пьетро Фонтана, научный сотрудник в области биологической химии и молекулярной фармакологии в лаборатории Ву. «Он ингибировал репликацию вируса».

Исследователи предполагают, что поскольку Nsp1 сам по себе является вирусным белком , обработанные клетки, вероятно, тоже производят меньше этого белка. Они предполагают, что со временем удушающий захват Nsp1 должен ослабнуть, и клетки снова смогут производить здоровое количество собственных белков.

Следующие шаги

Идея противовирусных препаратов против SARS-CoV-2, представленных в настоящее время на рынке, заключается в том, чтобы затруднить размножение вируса в организме, тем самым снизив вирусную нагрузку и ослабив симптомы. Метод команды направлен на то же самое, но по-другому. Паксловид, например, комбинация нирматрелвира и ритонавира, нарушает функцию определенных белков, необходимых для репликации вируса, тогда как молнупиравир вносит ошибки, когда клетка пытается скопировать вирусный геном.

Уникальное преимущество лечения олигонуклеотидами заключается в том, что оно может препятствовать развитию резистентности вируса к нему. Поскольку генетический код стволовой петли 1 настолько неизменен в разных вариантах, команда прогнозирует, что если бы он развил мутацию, которая позволила бы ему избежать олиго, эта мутация сама по себе поставила бы под угрозу способность вируса к репликации.

«Наша стратегия заставляет вирус выбирать: либо быть убитым нашим олигонуклеотидом, либо эволюционировать, чтобы стать менее враждебным по отношению к человеческим клеткам », — сказал Вора.

Исследование обеспечивает еще один шаг для исследователей, которые продолжают его. Олигонуклеотиды уже используются примерно в дюжине препаратов, одобренных FDA для пациентов с определенными генетическими мутациями, вызывающими определенные виды рака мозга, рак молочной железы, наследственный высокий уровень холестерина, мышечную дистрофию и другие заболевания.