Группа исследователей из Калифорнийского технологического института обнаружила, что низкомолекулярный метаболит, вырабатываемый бактериями, обитающими в кишечнике мыши, может проникать в мозг и изменять функцию клеток головного мозга, вызывая у мышей повышенное беспокойство. Работа помогает раскрыть молекулярное объяснение недавних наблюдений о том, что изменения микробиома кишечника связаны со сложным эмоциональным поведением.
Исследование проводилось в основном в лаборатории Саркиса Мазманяна, Луиса Б. и Нелли Су, профессора микробиологии и члена факультета Института неврологии Тяньцяо и Крисси Чен в Калифорнийском технологическом институте. Статья с описанием исследования появится 14 февраля в журнале Nature.
Десятилетия исследований показали, что сообщества бактерий, населяющих кишечник животных (микробиом), влияют на иммунную систему и обмен веществ; исследования последних нескольких лет связывают микробиом с функцией мозга и настроением. Люди с определенными неврологическими заболеваниями имеют совершенно разные сообщества кишечных бактерий. Кроме того, исследования на мышах показали, что манипулирование этими сообществами может изменить развитие нервной системы и нейродегенеративные состояния, улучшая или усугубляя симптомы.
«Было очень сложно показать причинно-следственную связь между тем, что происходит в кишечнике и мозге, а не только связь между болезненными состояниями и наличием или отсутствием определенных микробов», — говорит Бриттани Нидхэм, первый автор нового исследования и постдокторант. ученый в Мазманской лаборатории. «Нам было интересно попытаться понять молекулярные сообщения, которые проходят между кишечником и мозгом, и то, как эти сигналы могут привести к изменениям в поведении».
Это исследование было сосредоточено на бактериальном метаболите (побочном продукте микробов), называемом 4-этилфенилсульфатом или 4EPS. Первоначально продуцируемый микробами в кишечнике, 4EPS затем всасывается в кровоток и циркулирует по всему телу как у людей, так и у мышей. В 2013 году лаборатория Mazmanian показала, что эта конкретная молекула присутствует в более высоких количествах у мышей с измененным неврологическим развитием, в частности, у мышиной модели аутизма и шизофрении. Хотя другие аспекты измененного микробиома отличались от здорового микробиома, уровни 4EPS были самыми разными. Кроме того, при скрининге образцов крови 231 человека уровни 4EPS были примерно в семь раз выше у детей с аутистическим спектром, чем у нейротипичных детей.
В этой работе команда сосредоточилась на влиянии 4EPS на мышиные модели тревоги. Хотя тревожные расстройства у людей сложны, модели животных дают возможность изучить точные изменения в мозге и теле, которые приводят к тревожному поведению. «Беспокойство» у мышей измеряется их готовностью исследовать новое пространство или прятаться в нем, а также временем, проведенным в опасной среде. Смелые мыши будут исследовать новое пространство, обнюхивая его, но встревоженные мыши будут прятаться, как будто столкнувшись с хищником, вместо того, чтобы исследовать его.
В исследовании сравнивались две группы лабораторных мышей: одна группа была колонизирована парой бактерий, которые были генетически модифицированы для производства 4EPS; контрольная группа мышей была колонизирована идентичными бактериями, за исключением отсутствия способности продуцировать 4EPS. Затем мышей познакомили с новой ареной, и исследователи измерили поведение каждой мыши.
Мыши с 4EPS проводили гораздо меньше времени, исследуя местность, и больше времени прятались по сравнению с их собратьями без 4EPS, что указывает на более высокий уровень беспокойства. Сканирование мозга мышей 4EPS также показало, что некоторые области мозга , связанные со страхом и тревогой, были более активны в дополнение к общим изменениям в активности мозга и функциональных связях.
Присмотревшись к клеткам мозга в этих измененных областях, команда обнаружила, что определенные клетки, называемые олигодендроцитами, были изменены. Эти клетки важны отчасти потому, что они производят белок под названием миелин, который действует как защитное покрытие вокруг нейронов и нервных волокон, называемых аксонами, подобно изоляции вокруг электрического провода. Команда обнаружила, что в присутствии 4EPS олигодендроциты менее зрелые и, следовательно, производят меньше миелина, что приводит к более тонкой изоляции вокруг аксонов.
Однако, когда мышей 4EPS лечили препаратом, который, как известно, увеличивает выработку миелина в олигодендроцитах, препарат смог преодолеть негативные эффекты 4EPS — у мышей восстановилась нормальная выработка миелина, а тревожное поведение уменьшилось.
В связанном исследовании, опубликованном одновременно в журнале Nature Medicine , Нидхэм показал, что лечение мышей пероральным препаратом для поглощения и удаления 4EPS из их систем привело к снижению тревожного поведения. Этот результат позволил провести небольшое клиническое исследование, в ходе которого препарат также давался людям в рамках открытого испытания (без плацебо или контрольной группы). Секвестрация 4EPS в кишечнике человека привела к снижению уровня 4EPS в крови и моче, и у многих из 26 участников исследования в целом снизился уровень тревожности.
«Это захватывающее доказательство концепции, заключающееся в том, что специфический микробный метаболит изменяет активность клеток мозга и сложное поведение мышей , но как это происходит, остается неизвестным», — говорит Мазманян. «Основная структура функционирования мозга включает в себя интеграцию сенсорных и молекулярных сигналов с периферии и даже из окружающей среды. То, что мы показываем здесь, похоже в принципе, но с открытием того, что нейроактивная молекула имеет микробное происхождение. Я считаю, что эта работа имеет значение для человеческое беспокойство или другие состояния настроения».
Следующими этапами работы является изучение механизмов, с помощью которых 4EPS влияет на олигодендроциты — с какими белками он может взаимодействовать, влияет ли 4EPS на изменения непосредственно в мозге или же он влияет на другую часть тела, и эти эффекты оказывают влияние на олигодендроциты. свой путь к мозгу. Кроме того, будет важно показать, что данные о людях имеют эффект в хорошо организованном и контролируемом клиническом испытании, которое сейчас находится в стадии реализации.
