Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе описали нейродегенерацию, которая происходит в нервной системе кишечника при болезни Баттена, редком и фатальном генетическом заболевании. В своем последнем исследовании группа под руководством Джонатана Купера, доктора философии, профессора педиатрии в Медицинском центре Вашингтонского университета, показала, что генная терапия кишечника у мышей, моделирующих болезнь Баттена, уменьшила симптомы и увеличила продолжительность жизни.
Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
Как ведущий исследователь редких заболеваний, поражающих мозг детей, Джонатан Д. Купер, доктор философии, мало думал о желудочно-кишечной системе (ЖКТ). То есть, пока родители детей с заболеванием, которое изучает Купер, не попросили его выяснить, почему изнурительные проблемы с пищеварением беспокоят их детей, страдающих неизлечимым и смертельным нейродегенеративным заболеванием мозга, называемым болезнью Баттена.
Врачи сообщили родителям, что их дети могут стать жертвами слепоты, судорог, слабоумия, неспособности ходить и умрут в детстве. Но родители сказали Куперу, что они не готовы к серьезным запорам и кишечным проблемам, которые также испытывают их дети.
«Мы все несчастны, когда не можем какать», — сказал Купер, профессор педиатрии, генетики и неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе. «Это может быть болезненно и серьезно влиять на качество жизни ребенка и его семьи».
Родительская точка зрения привела Купера к научному поиску, который начался четыре года назад и продолжается сегодня, — чтобы изучить полмиллиарда нервных клеток в стенке кишечника , которые являются частью энтеральной нервной системы , и то, как болезнь Баттена влияет на их функцию. Его новая работа показывает, что энтеральные нейроны в двух мышиных моделях болезни Баттена дегенерируют в кишечнике, параллельно нейродегенерации, которая давно известна как происходящая в головном и спинном мозге.
Предыдущие исследования Купера также показали, что поставка недостающего фермента в мозг в моделях болезни Баттена у мышей или овец с помощью заместительной ферментной терапии замедлила клеточную дегенерацию. Теперь его последнее исследование показало, что генная терапия у мышей произвела тот же защитный эффект в кишечнике. Это генетическое лечение уменьшило симптомы кишечника и увеличило продолжительность жизни мышей, предотвратив дегенерацию энтеральных нейронов.
Полученные результаты могут однажды привести к появлению новых методов лечения болезни Баттена, а также других нейродегенеративных заболеваний с желудочно-кишечными симптомами.
«Мы считаем, что наши исследования на мышах продемонстрировали новый и весьма многообещающий способ успешного лечения заболеваний ЖКТ с помощью генной терапии», — сказал Купер, соавтор исследования. «Важно, что мы также установили, что проблемы ЖКТ не были вторичными по отношению к неврологическим изменениям в головном или спинном мозге, вызванным болезнью, а происходили в самом кишечнике».
Исследования, проводимые пациентами
Болезнь Баттена относится к группе наследственных заболеваний нервной системы, при которых у ребенка отсутствует важный фермент, который расщепляет и перерабатывает клеточные отходы. Также известное как нейрональный цероидный липофусциноз, заболевание названо в честь накопленного материала внутри клеток. Отсутствие этих ферментов вызывает прогрессирующее повреждение мозга, которое приводит к смерти. Купер и его коллеги изучают, как именно это происходит.
Точное число детей с болезнью Баттена остается неизвестным; однако некоторые исследователи подсчитали, что ею страдают около трех из 100 000 детей в США.
У двоих детей Трейси ВанХутана была эта болезнь. Отец познакомился с Купером в 2009 году на конференции по редким заболеваниям в Гамбурге, Германия, после того, как его сыну Ноа поставили диагноз болезни Баттена. ВанХутан проехал более 4000 миль от своего дома в Чикаго, чтобы найти ученых, которые могли бы помочь его 5-летнему мальчику, страдающему от этой чрезвычайно редкой и малоизученной болезни.
Эти двое сразу нашли общий язык. Они начали регулярно общаться. Вместе они горевали, когда Ноа умер в 2016 году, незадолго до своего 12-летия, и снова, менее чем через два года, в декабре 2018 года, когда дочь ВанХутана, Лейн, умерла от этой болезни в возрасте 12 лет.
ВанХоутан, который стал успешным сторонником исследований редких заболеваний, пригласил Купера выступить на встречах по защите прав пациентов, некоторые из которых были организованы через Noah’s Hope-Hope4Bridget Foundation, некоммерческую организацию, которую он основал после постановки диагноза своему сыну. Во время одной из таких встреч Купер спросил родителей о повседневных проблемах, с которыми сталкиваются их дети.
Сильный запор, сказали они ему. Тебе стоит это исследовать, предложили они.
«И доктор Купер слушал», — сказал ВанХоутан. «Доктор Купер — особенный ученый, потому что он ищет пациентов и их семьи. Неважно, сколько лет пациенту, он встанет на его уровень и задаст вопросы и ответит на них в доступной манере. Он поговорит с родителями, а также с братьями и сестрами, бабушками и дедушками. Он хочет знать все точки зрения».
Мотивированный тем, что он узнал от семей, Купер обратил свое внимание на нервную систему кишечника. С Купером сотрудничает Роберт О. Хейкерот, доктор медицины, доктор философии, детский гастроэнтеролог в Детской больнице Филадельфии и профессор педиатрии, а также клеточной и биологии развития в Университете Пенсильвании. Хейкерот закончил аспирантуру и медицинскую подготовку в Медицинском университете Вашингтона, где он впервые заинтересовался нервной системой кишечника.
Вместе ученые обнаружили, что болезнь Баттена, поражающая нервные клетки головного и спинного мозга, также убивает нейроны, входящие в состав энтеральной нервной системы желудочно-кишечного тракта.
Их исследования болезни Баттена на мышиных моделях и на тканях толстой кишки детей, умерших от болезни Баттена, показали, что дегенерация нервных клеток в кишечнике происходит параллельно с событиями в мозге, следуя схожей схеме и временной шкале. Около половины нервных клеток, которые обычно присутствуют у мышей Баттена, погибают по мере прогрессирования болезни, вызывая проблемы с моторикой кишечника.
Основой лечения этих заболеваний является введение рабочей копии дефектного гена. Это обеспечивается вирусом генной терапии, который инструктирует клетки производить этот недостающий фермент, секретируя его для лечения близлежащих клеток. Проведение генной терапии новорожденным мышам с болезнью Баттена предотвратило потерю многих нервных клеток в кишечнике и предотвратило связанные с этим проблемы с функцией кишечника. Мыши, прошедшие лечение генной терапией, также жили значительно дольше, чем нелеченные мыши с болезнью Баттена.
Исследователи начали применять свои выводы к другим формам болезни Баттена и похожим нейродегенеративным состояниям у детей, таким как мукополисахаридозы, еще одна группа редких наследственных заболеваний, вызванных дефицитом ферментов, которые нарушают способность клетки расщеплять материал. Симптомы включают желудочно-кишечные расстройства, когнитивные и развивающие нарушения, проблемы со скелетом и суставами, ухудшение зрения и физические деформации, среди прочего.
«Мы исходим из того, что если нервные клетки в мозге умирают из-за отсутствия ключевого фермента, то существует высокая вероятность того, что нервные клетки в других системах органов также могут умереть», — пояснил Купер. «И учитывая, что у человека в кишечнике полмиллиарда нервных клеток, примерно столько же, сколько в спинном мозге, было важно определить, происходит ли это, открывая совершенно новый взгляд на эти заболевания».
Хейкерот, ведущий эксперт в области энтеральной нервной системы, которого Купер ласково называет своим «вторым пилотом» в исследованиях, добавил, что повреждение энтеральной нервной системы может серьезно нарушить функцию кишечника, вызывая такие изнурительные симптомы, как рвота, вздутие живота, запор, боли в животе, недоедание и предрасположенность к воспалению кишечника, сепсису и смерти.
«Энтеральная нервная система контролирует большинство аспектов работы кишечника», — сказал Хейкерот. «Мы считаем, что эта работа впервые показывает, что серьезное заболевание энтеральной нервной системы можно лечить с помощью генной терапии, по крайней мере, у мышей».
Купер и Хейкерот отметили, что будущие исследования будут сосредоточены на одновременной генной терапии как мозга, так и кишечника, что, по их мнению, необходимо для достижения оптимальных результатов.