Любой, кто когда-либо застрял в пробке, может засвидетельствовать, насколько она мешает вашему дню. Теперь исследователи из Японии обнаружили, что мутация, связанная с аутизмом, может вызвать пробку из развернутых белков, нарушающую нормальную работу мозга.

В исследовании, которое недавно было опубликовано в Scientific Reports, исследователи из Университета Цукубы обнаружили, что мутация в белке , связанном с аутизмом, называемом Hevin, нарушает его нормальную обработку и секрецию.

На сегодняшний день выявлено множество генных мутаций, связанных с расстройством аутистического спектра , в том числе некоторые мутации, которые передаются по наследству. Однако в большинстве случаев функциональные эффекты этих мутаций не установлены.

«Ранее мы обнаружили, что мутация гена Usp15, который тесно связан с аутизмом, увеличивает вероятность ошибок сплайсинга и вызывает стресс эндоплазматического ретикулума , активируя реакцию развернутого белка», — объясняет профессор Фуминори Цурута. «Однако оставалось неясным, как он вызывает эти эффекты».

Чтобы решить эту проблему, исследователи искали варианты, связанные с аутизмом, которые демонстрировали аномальный сплайсинг в отсутствие Usp15 в мозге мышей, и обнаружили, что хвостовой конец транскрипта, кодирующего белок под названием Hevin, как правило, отсутствует. Интересно, что мутация в той же части хевина, известная как мотив EF-рука, была связана с семейным случаем аутизма.

«Анализ мутанта Hevin с делецией и варианта Hevin с одной точечной мутацией показал, что оба мутанта накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к активации ответа развернутого белка », — говорит профессор Цурута.

Важно отметить, что структурное моделирование мутации Hevin, связанной с семейным аутизмом, показало, что эта единственная аминокислотная замена запускает воздействие гидрофобной аминокислоты на поверхность. Это изменение, вероятно, вызывает структурную нестабильность и препятствует экспорту из эндоплазматического ретикулума.

«В совокупности наши результаты показывают, что целостность мотива EF-рука в хевине имеет решающее значение для правильного сворачивания, и что мутации, связанные с аутизмом, нарушают экспорт гевина из эндоплазматического ретикулума», — говорит профессор Цурута.

Учитывая, что некоторые другие мутации , связанные с аутизмом, также способствуют накоплению синаптических белков в эндоплазматическом ретикулуме, возможно, что вызванное этим нарушение функции нейронов способствует патогенезу аутизма. Будущие исследования могут помочь выявить, как реакция эндоплазматического ретикулума на стресс влияет на нервные цепи и гомеостаз мозга, и прояснить связь с развитием аутизма.