Клетки обычно самоуничтожаются, чтобы избавиться от мусора, помогая выживанию и профилактике заболеваний.

Не позволяйте хрестоматийной диаграмме упрощенной двумерной клетки ввести вас в заблуждение — внутри этой крошечной структуры жизни находится сложная вселенная молекулярного механизма, который постоянно строится, приводится в движение и в конце концов разрушается.

Клетки используют тысячи различных белков в качестве инструментов для формирования своей внутренней среды. В этой среде есть специализированные отсеки, известные как органеллы , которые выполняют функции клетки. Двумя важными органеллами внутри клеток являются митохондрии и эндоплазматический ретикулум, которые производят энергию и собирают белки соответственно.

Поскольку рутинная клеточная активность генерирует токсичные побочные продукты, которые могут повредить клетку, необходима система утилизации для деградации и повторного использования этих молекул внутри клеток. Одним из таких процессов является аутофагия , форма самопотребления клеток, используемая для устранения и переработки аномальных или избыточных компонентов, включая белки и органеллы. Термин, происходящий от греческого, буквально переводится как «самопоедание». В 2016 году клеточный биолог Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свою работу по аутофагии. Аутофагия необходима для клеточного здоровья и долголетия. Когда этот процесс не работает должным образом, это связано с несколькими заболеваниями человека , включая нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, а также рак.

Мы исследователи, изучающие, как аутофагия активируется в клетках. В нашем исследовании, недавно опубликованном в Science Signaling, мы изучили два ключевых регулятора этого процесса и определили уникальную роль, которую один из них играет в деградации митохондрий, которые могут служить потенциальной мишенью для лечения определенных заболеваний.

Аутофагия и болезни человека

Связь между аутофагией и болезнью сложна и недостаточно изучена.

Например, аутофагия играет парадоксальную роль при раке . С одной стороны, некоторые исследования показали, что, поскольку этот процесс подавляет опухоли, удаляя потенциально вредный материал, сниженная или нарушенная аутофагия может превратить клетку в раковую. С другой стороны, активация аутофагии после образования опухоли может способствовать развитию рака, помогая ему адаптироваться и выживать, что может привести к резистентности к лечению.

Эти результаты показывают, что особенно важно понимать точные этапы и сроки аутофагии, когда речь идет о нацеливании на этот процесс в качестве стратегии лечения рака. Исследователи оценивают противораковые эффекты двух препаратов от малярии, хлорохина и гидроксихлорохина , которые блокируют последние этапы аутофагии. До сих пор они имеют разную эффективность в зависимости от типа и стадии рака.

Дисфункциональная аутофагия также играет важную роль в большинстве нейродегенеративных заболеваний . Агрегация аномальных белков в клетках головного мозга является общим признаком болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона и БАС. Некоторые ученые считают, что накопление этих белков частично связано со снижением их деградации посредством аутофагии.

Аутофагия также важна для здоровья сердца. Исследователи обнаружили, что аутофагия в сердце снижается с возрастом и способствует сердечно-сосудистым заболеваниям. Снижение аутофагии в клетках сердечной мышцы приводит к накоплению клеточного мусора, который может повлиять на их способность сокращаться и даже вызвать их гибель. При меньшем количестве клеток и меньшем сокращении накопление токсического материала в клетках сердечной мышцы может в конечном итоге привести к сердечной недостаточности.

Разрушение митохондрий с помощью митофагии

Чтобы аутофагия была эффективной, она должна специально избавляться только от поврежденных белков или органелл внутри клетки. Неконтролируемая деградация лишит клетку ее основных потребностей.

Это особенно верно для митохондрий, так как клетки полагаются на них в производстве большей части энергии. Наша команда была очень заинтересована в том, как клетки обеспечивают аутофагию митохондрий, также известную как митофагия, устраняющую только дисфункциональные митохондрии, сохраняя при этом здоровые части клетки. Дисфункциональная митофагия была связана , среди прочего, с раком , нейродегенерацией и сердечно- сосудистыми заболеваниями.

Процесс аутофагии начинается, когда клетка начинает формировать мембрану вблизи поврежденных белков или органелл. Эта мембрана расширяется в везикулу или мешок, известный как аутофагосома, который поглощает поврежденный материал. Затем он сливается с другой внутренней клеточной структурой, полной кислоты, называемой лизосомой, которая помогает разлагать его груз.

Beclin1 представляет собой белок, который, как известно, способствует образованию аутофагосом в клетках. Однако его роль в митофагии противоречива, отчасти потому, что очень мало известно о его близком родственнике Beclin2 . Мы хотели распутать функции этих двух белков и определить их роль в митофагии. Для этого мы использовали модели клеток мыши и человека, чтобы изучить, как присутствие или отсутствие этих двух белков влияет на аутофагию.

Мы обнаружили, что активация области, уникальной для Beclin1, позволяет ему способствовать образованию аутофагосом рядом с дисфункциональными митохондриями, способствуя их деградации в клетках человека. Поскольку подобная область не обнаружена в Beclin2, это означает, что только Beclin1 может быть необходим для митофагии.

Интересно, что мы также наблюдали Beclin1 в дискретных точках контакта между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом во время митофагии. Это подтверждает новые исследования , предполагающие, что физические взаимодействия между этими органеллами облегчают перенос определенных молекул, необходимых для создания аутофагосом. Наша работа показывает, что только Beclin1 способствует поглощению поврежденных митохондрий в этих местах. Beclin2 может выполнять другую роль в аутофагии при других состояниях.

Ориентация на аутофагию для лечения

Аутофагия представляет собой потенциальную мишень для лечения многих различных заболеваний. В настоящее время наша команда изучает, как аутофагия способствует агрегации белков и митохондриальной дисфункции в сердце, и мы работаем над созданием новых инструментов для измерения этого процесса на клеточных и животных моделях.

Однако терапевтические стратегии для регуляции аутофагии усложняются тем фактом, что это сложный многоэтапный процесс, в котором участвует множество различных белков. Некоторые заболевания могут потребовать воздействия на ранние этапы образования аутофагосом, в то время как другие могут потребовать сосредоточения внимания на моменте их слияния с лизосомами. Кроме того, при различных болезненных состояниях может помочь активация или ингибирование аутофагии. Необходимо проделать дополнительную работу, чтобы определить все специфические белки, которые регулируют каждый этап пути аутофагии, и то, как клетки настраивают этот процесс как в норме, так и при болезни.

Мы считаем, что помогая клеткам лучше использовать силу аутофагии в сложной молекулярной вселенной, мы можем научить их следовать трем принципам — сокращение, повторное использование, переработка — для укрепления здоровья и долголетия.