Наши тела сжигают углеводы, белки и жиры в качестве топлива, и теперь исследователи из Института Броуда Массачусетского технологического института, Гарварда и Университета Лозанны обнаружили еще один важный источник энергии для клеток: уридин, химический строительный блок, уникальный для РНК.

Их новые результаты показывают, что клетки, начиная от здоровых иммунных клеток и заканчивая раковыми клетками, могут перерабатывать уридин из РНК, как они это делают с сахаром, для поддержания роста при ограничении глюкозы. Предыдущие исследования показали, что диета, богатая уридином, приводит к ожирению и преддиабету у мышей, но ученые не знали, преобразуют ли клетки РНК в АТФ, и если да, то каким образом, клетки сжигают молекулы для получения энергии.

В исследовании, опубликованном сегодня в Nature Metabolism , исследовательская группа точно определила биохимический путь , который клетки используют для расщепления сахара, полученного из уридина, который они затем сжигают для получения энергии. Исследователи говорят, что нацеливание на этот путь потенциально может помочь в лечении рака и метаболических нарушений , таких как диабет, и может помочь настроить иммунный ответ.

Результаты получены от группы, в которую входят соавторы Алексис Журден, доцент Лозаннского университета в Швейцарии; и Вамси Мутха, член института в Броуде, профессор системной биологии и медицины в Гарвардской медицинской школе и профессор молекулярной биологии в Массачусетской больнице общего профиля; а также соавторы Оуэн Скиннер, научный сотрудник лаборатории Муты, и Джоан Бланко-Фернандес, доктор философии. студент в лаборатории Журдена.

«Живые организмы заполнены РНК, как правило, в форме рибосом и, следовательно, уридина», — сказал Журден, который был постдокторантом в лаборатории Мутхи, когда началось исследование. «Вы можете придерживаться низкоуглеводной диеты, но пока в вашей пище есть РНК, ваше тело способно превращать эту РНК в сахар».

Уридин в пищу

Как исследователь в лаборатории Мутхи, Журден хотел знать, какие гены и пути могут использовать клетки, чтобы оставаться в живых, когда питательные вещества ограничены. Используя генетический скрининг, Журден и его коллеги обнаружили, что экспрессия двух генов, UPP1 и UPP2, резко увеличивает рост клеток в среде без глюкозы. Эти гены кодируют ферменты, помогающие расщеплять уридин, и клетки, экспрессирующие UPP1 и UPP2, росли, когда уридин был их единственным источником пищи.

Журден задался вопросом, могут ли клетки также получать уридин из РНК, поэтому он добавил РНК в чашку с раковыми клетками в среде без сахара. К его удивлению, клетки росли, что позволяет предположить, что они способны перерабатывать уридин, даже если он является частью РНК.

«Я помню, как рассказывал своим друзьям, что провел сумасшедший эксперимент, в котором пытался накормить клетки РНК», — вспоминает Журден. «Я не думал, что это сработает — я был очень удивлен, увидев рост клеток».

Чтобы дополнительно выяснить, насколько распространен этот путь для разных типов рака, команда использовала PRISM, технологию Broad, которая позволяет проводить высокопроизводительный скрининг сотен линий раковых клеток человека. Вместе с командой Дэвида Фишера из Гарвардской медицинской школы они обнаружили, что гликолиз уридина особенно заметен при меланоме, но также встречается и при других видах рака.

Ученые также показали, что этот процесс происходит в иммунных клетках, где уридин может помочь поддерживать иммунный ответ , обеспечивая клетки энергией. Паттерны экспрессии генов, задокументированные другими исследователями, предполагают, что этот путь, вероятно, происходит в клетках крови, легких, мозге и почках.

Хотя гликолиз из РНК и уридина широко распространен, он не регулируется клеткой, что может иметь важные последствия при метаболических заболеваниях. Это отсутствие регуляции означает, что клетки продолжают сжигать РНК или уридин, даже когда им не нужна энергия, и может помочь объяснить, почему диеты с высоким содержанием уридина связаны с ожирением, жировой болезнью печени и преддиабетом у мышей.

Использование гликолиза из уридина

Журден видит ряд способов использовать этот путь в терапевтических целях. Ученые могут ингибировать метаболический путь в раке, чтобы морить его голодом, или снижать активность сверхактивных иммунных клеток при аутоиммунных заболеваниях. И наоборот, они могут способствовать укреплению иммунных клеток, которые борются с патогенами.

Лаборатория Журдена сейчас работает над поиском ингибиторов этого пути и их физиологии на животных моделях. В конечном счете, они также хотели бы изучить влияние продуктов, богатых РНК, на ожирение у людей.

«Мы недооцениваем, сколько энергии мы можем получить от употребления в пищу нуклеотидов», — сказал Журден. «Это действительно новый игрок в области метаболизма и питания».