Новое исследование, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы, подробно описывает пошаговый каскад, который позволяет бактериям прорываться через защитные слои мозга — мозговые оболочки — и вызывать инфекцию головного мозга, или менингит, крайне смертельное заболевание.

Исследование, проведенное на мышах и опубликованное 1 марта в журнале Nature , показывает, что бактерии используют нервные клетки мозговых оболочек для подавления иммунного ответа и позволяют инфекции распространяться в мозг.

«Мы идентифицировали нейроиммунную ось на защитных границах мозга, которая захватывается бактериями, чтобы вызвать инфекцию — хитрый маневр, который обеспечивает выживание бактерий и приводит к широко распространенным заболеваниям», — сказал старший автор исследования Исаак Чиу, доцент кафедры иммунологии в США. Институт Блаватника в HMS.

В исследовании определены два центральных участника этой молекулярной цепочки событий, ведущих к инфекции, — химическое вещество, высвобождаемое нервными клетками, и рецептор иммунной клетки, блокируемый этим химическим веществом. Исследовательские эксперименты показывают, что блокирование любого из них может прервать каскад и помешать бактериальной инвазии.

Если повторить в ходе дальнейших исследований, новые результаты могут привести к столь необходимым методам лечения этого трудноизлечимого состояния, которое часто оставляет выживших с серьезными неврологическими повреждениями.

Такие методы лечения будут нацелены на критические ранние стадии инфекции, прежде чем бактерии смогут проникнуть глубоко в мозг.

«Мозговые оболочки являются последним тканевым барьером перед проникновением патогенов в мозг, поэтому мы должны сосредоточить наши усилия по лечению на том, что происходит в этой пограничной ткани», — сказал первый автор исследования Фелипе Пиньо-Рибейро, бывший научный сотрудник лаборатории Чиу. , ныне доцент Вашингтонского университета в Сент-Луисе.

Непокорная болезнь, нуждающаяся в новых методах лечения

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, ежегодно в мире регистрируется более 1,2 миллиона случаев бактериального менингита. Без лечения он убивает семь из 10 человек, заразившихся им. Лечение может снизить смертность до трех из 10. Однако среди тех, кто выживает, каждый пятый испытывает серьезные последствия, включая потерю слуха или зрения, судороги, хроническую головную боль и другие неврологические проблемы.

Современные методы лечения — антибиотики, убивающие бактерии, и стероиды, подавляющие воспаление, связанное с инфекцией, — могут не предотвратить наихудшие последствия болезни, особенно если лечение начато поздно из-за задержки в диагностике. Снижающие воспаление стероиды, как правило, подавляют иммунитет, еще больше ослабляя защиту и способствуя распространению инфекции. Таким образом, врачи должны найти шаткий баланс: они должны обуздать повреждающее мозг воспаление с помощью стероидов, а также следить за тем, чтобы эти иммунодепрессанты не вывели из строя защитные силы организма.

Необходимость в новых методах лечения усугубляется отсутствием универсальной вакцины против менингита. Многие виды бактерий могут вызывать менингит, и разработка вакцины против всех возможных патогенов нецелесообразна. Современные вакцины разработаны для защиты только от некоторых наиболее распространенных бактерий, вызывающих менингит. Вакцинация рекомендуется только для определенных групп населения, которые считаются подверженными высокому риску бактериального менингита. Кроме того, через несколько лет защита от вакцины ослабевает.

Чиу и его коллеги давно интересовались взаимодействием между бактериями и нервной и иммунной системами, а также тем, как перекрестные помехи между нервными и иммунными клетками могут ускорять или предотвращать заболевание. Предыдущее исследование под руководством Чиу показало, что взаимодействие между нейронами и иммунными клетками играет роль в некоторых типах пневмонии и бактериальных инфекциях, разрушающих плоть.

На этот раз Чиу и Пино-Рибейро обратили свое внимание на менингит — еще одно заболевание, в котором, как они подозревали, играет роль связь между нервной и иммунной системами.

Мозговые оболочки представляют собой три мембраны, которые лежат друг над другом, охватывая головной и спинной мозг, чтобы защитить центральную нервную систему от травм, повреждений и инфекций. Самый внешний из трех слоев, называемый твердой мозговой оболочкой, содержит болевые нейроны, которые обнаруживают сигналы. Такие сигналы могут поступать в виде механического давления — тупой силы от удара или токсинов, которые попадают в центральную нервную систему через кровоток. Исследователи сосредоточились именно на этом внешнем слое как на месте первоначального взаимодействия между бактериями и защитной пограничной тканью.

Недавние исследования показали, что твердая мозговая оболочка также содержит множество иммунных клеток, и что иммунные клетки и нервные клетки находятся рядом друг с другом — ключ, который привлек внимание Чиу и Пиньо-Рибейро.

«Когда дело доходит до менингита, большая часть исследований до сих пор была сосредоточена на анализе реакций мозга, но реакции мозговых оболочек — барьерной ткани, где начинается инфекция, — оставались недостаточно изученными», — сказал Рибейро.

Что именно происходит в мозговых оболочках при проникновении бактерий? Как они взаимодействуют с находящимися там иммунными клетками? Эти вопросы остаются плохо изученными, говорят исследователи.

Как бактерии прорываются через защитные слои мозга

В этом конкретном исследовании исследователи сосредоточились на двух патогенах — Streptococcus pneumoniae и Streptococcus agalactiae, основных причинах бактериального менингита у людей. В серии экспериментов команда обнаружила, что когда бактерии достигают мозговых оболочек, патогены запускают цепочку событий, которая завершается диссеминированной инфекцией.

Во-первых, исследователи обнаружили, что бактерии выделяют токсин, который активирует болевые нейроны в мозговых оболочках. Исследователи отметили, что активация болевых нейронов бактериальными токсинами может объяснить сильную, интенсивную головную боль, которая является отличительной чертой менингита. Затем активированные нейроны выделяют сигнальное химическое вещество, называемое CGRP. CGRP присоединяется к рецептору иммунных клеток под названием RAMP1. RAMP1 особенно распространен на поверхности иммунных клеток, называемых макрофагами.

Как только химическое вещество взаимодействует с рецептором, иммунная клетка эффективно отключается. В нормальных условиях, как только макрофаги обнаруживают присутствие бактерий, они начинают действовать, чтобы атаковать, уничтожить и поглотить их. Макрофаги также посылают сигналы бедствия другим иммунным клеткам, чтобы обеспечить вторую линию защиты. Эксперименты команды показали, что, когда CGRP высвобождается и присоединяется к рецептору RAMP1 на макрофагах, он не позволяет этим иммунным клеткам привлекать помощь других иммунных клеток. В результате бактерии размножались и вызывали широкое распространение инфекции.

Чтобы подтвердить, что вызванная бактериями активация болевых нейронов является важным первым шагом в отключении защиты мозга, исследователи проверили, что произойдет с инфицированными мышами, у которых отсутствуют болевые нейроны.

У мышей без болевых нейронов развились менее тяжелые инфекции головного мозга при заражении двумя типами бактерий, которые, как известно, вызывают менингит. Эксперименты показали, что мозговые оболочки этих мышей содержали высокий уровень иммунных клеток для борьбы с бактериями. Напротив, мозговые оболочки мышей с неповрежденными болевыми нейронами показали скудный иммунный ответ и гораздо меньше активированных иммунных клеток, демонстрируя, что нейроны захватываются бактериями, чтобы подорвать иммунную защиту.

Чтобы подтвердить, что CGRP действительно был активирующим сигналом, исследователи сравнили уровни CGRP в менингеальной ткани инфицированных мышей с интактными болевыми нейронами и в менингеальной ткани мышей, лишенных болевых нейронов. Клетки головного мозга мышей, у которых отсутствовали болевые нейроны, имели едва определяемые уровни CGRP и мало признаков присутствия бактерий. Напротив, менингеальные клетки инфицированных мышей с интактными болевыми нейронами показали заметно повышенный уровень как CGRP, так и большего количества бактерий.

В другом эксперименте исследователи использовали химическое вещество для блокировки рецептора RAMP1, предотвращая его связь с CGRP, химическим веществом, выделяемым активированными болевыми нейронами. Блокатор RAMP1 работал как в качестве профилактического средства до заражения, так и в качестве лечения после заражения.

У мышей, предварительно обработанных блокаторами RAMP1, бактериальное присутствие в мозговых оболочках уменьшилось. Точно так же мыши, которые получали блокаторы RAMP1 через несколько часов после заражения и регулярно после этого, имели более легкие симптомы и были более способны уничтожать бактерии по сравнению с животными, не получавшими лечения.

Путь к новым методам лечения

Эксперименты показывают, что препараты, блокирующие CGRP или RAMP1, могут позволить иммунным клеткам правильно выполнять свою работу и усилить пограничную защиту мозга.

Соединения, которые блокируют CGRP и RAMP1, обнаружены в широко используемых препаратах для лечения мигрени, состояния, которое, как полагают, возникает в верхнем менингеальном слое, твердой мозговой оболочке. Могут ли эти соединения стать основой для новых препаратов для лечения менингита? Исследователи говорят, что этот вопрос заслуживает дальнейшего изучения.

Одно из направлений будущих исследований может изучить возможность использования блокаторов CGRP и RAMP1 в сочетании с антибиотиками для лечения менингита и усиления защиты.

«Все, что мы обнаружим, может повлиять на лечение менингита на самых ранних стадиях инфекции, прежде чем болезнь обострится и распространится, может помочь либо снизить смертность, либо свести к минимуму последующий ущерб», — сказал Пиньо-Рибейро.

В более широком смысле, прямой физический контакт между иммунными клетками и нервными клетками мозговых оболочек открывает новые возможности для исследований.

«Должна быть эволюционная причина, почему макрофаги и болевые нейроны расположены так близко друг к другу», — сказал Чиу. «В нашем исследовании мы узнали, что происходит в условиях бактериальной инфекции, но помимо этого, как они взаимодействуют во время вирусной инфекции, в присутствии опухолевых клеток или в условиях повреждения головного мозга? Все это важно и увлекательно. будущие вопросы».