Чтобы думать, чувствовать, говорить и двигаться, нейроны передают сообщения посредством электрических сигналов в головном и спинном мозге. Эта сложная коммуникационная сеть состоит из миллиардов нейронов, соединенных синапсами и управляемых и модифицируемых глиальными клетками. Когда нейроны отмирают, эта коммуникационная сеть нарушается, и поскольку эта потеря необратима, гибель нейронов приводит к потере чувствительности, двигательным нарушениям и когнитивным расстройствам.

Междисциплинарная группа исследователей из Университета Нотр-Дам изучает механизмы гибели нейронов, вызванные хроническим сжатием, например, давлением, оказываемым опухолью головного мозга, чтобы лучше понять, как предотвратить потерю нейронов. Результаты их работы опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .

Исследование показало, что хроническое сжатие вызывает гибель нейронов различными механизмами, как прямыми, так и косвенными. Результаты исследования помогают заложить основу для разработки методов лечения, предотвращающих косвенную гибель нейронов.

«Импульсом для этого проекта послужило выяснение этих лежащих в основе механизмов. В исследованиях рака большинство ученых сосредоточены на самой опухоли, но в то же время, пока опухоль растет, она повреждает орган, в котором находится», — сказала Минал Датта, профессор аэрокосмической и механической инженерии имени Джейн Скоэлч ДеФлорио в Университете Нотр-Дам и соавтор исследования.

«Мы твердо убеждены, что эти механические силы, возникающие в результате роста опухоли по мере ее расширения, являются одной из причин, по которым мы наблюдаем повреждения головного мозга».

Будучи инженером и руководителем лаборатории TIME, Датта изучает механику опухолей и микроокружения, в частности глиобластому — неизлечимую опухоль головного мозга. В своих предыдущих работах она обнаружила, что опухоли повреждают окружающие ткани мозга. Но для понимания механизмов, посредством которых опухоли убивают нейроны одним лишь сжатием, Датте нужен был «настоящий» нейробиолог.

Этот нейробиолог — Кристофер Пацке, доцент кафедры биологических наук Университета Нотр-Дам имени Джона М. и Мэри Джо Болер и соавтор исследования. Пацке использует индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), которые либо получают из внешних источников, либо генерируют непосредственно в его лаборатории. В отличие от клеток, полученных из фетальной ткани, ИПСК создаются путем перепрограммирования клеток крови или кожи донора — часто собранных во время обычного медицинского осмотра.

Эти клетки функционируют подобно эмбриональным стволовым клеткам и могут быть дифференцированы или изменены в лабораторных условиях в любой тип клеток организма, включая нейроны.

В этом исследовании индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) были использованы для создания нейронных клеток и разработки модельной системы нейронов и глиальных клеток, которые ведут себя так же, как нейронная сеть в головном мозге. Исследователи вырастили клетки, а затем применили давление к системе, чтобы имитировать хроническое сжатие, вызываемое глиобластомой.

После сжатия клеток аспиранты Максим Зароднюк и Анна Веннингер из лабораторий Датты и Пацке соответственно сравнили количество погибших и выживших нейронов и глиальных клеток.

«У многих из тех нейронов, которые еще живы, активирован запрограммированный сигнал самоуничтожения», — сказал Пацке. «Мы хотели понять, какой молекулярный путь отвечает за это; есть ли способ спасти нейроны от гибели, вызванной этим механизмом клеточной смерти?»

Путем секвенирования и анализа всей матричной РНК живых нейрональных и глиальных клеток исследователи обнаружили увеличение количества молекул HIF-1, сигнализирующих об активации генов, адаптирующихся к стрессу и улучшающих выживаемость клеток, что приводит к воспалению в головном мозге. Сжатие также активировало экспрессию гена AP-1, одного из типов нейровоспалительной реакции.

Обе неврологические реакции указывают на то, что происходит повреждение и гибель нейронов.

Анализ данных из проекта Ivy Glioblastoma Atlas Project показывает, что у пациентов с глиобластомой также наблюдаются подобные паттерны компрессионного напряжения и изменения экспрессии генов, а также синаптическая дисфункция, что согласуется с результатами эксперимента. Исследователи подтвердили эти результаты, имитируя силу с помощью системы реального сжатия, применяемой к доклиническим моделям головного мозга.

В целом, полученные результаты могут помочь объяснить, почему у пациентов с глиобластомой наблюдаются когнитивные нарушения, двигательные дефициты и повышенный риск судорог. Кроме того, сигнальные пути открывают перед исследователями возможности для изучения их в качестве мишеней для лекарственных препаратов, направленных на снижение гибели нейронов.

«Наш подход к этому исследованию был агрегирован, поэтому наши исследования потенциально могут быть распространены на другие патологии головного мозга, влияющие на механические силы в мозге, такие как черепно-мозговая травма», — сказал Датта. «Я полностью поддерживаю механику. Что бы вас ни интересовало в отношении рака, помимо вашего вопроса об интересах, механика находится в поле зрения, и многие даже не знают, что им следует ее учитывать».

Изучение механики сжатия и ее влияния на потерю нейронов имеет ключевое значение для будущих исследований.

«Понимание того, почему нейроны так уязвимы и погибают при сдавливании, имеет решающее значение для предотвращения чрезмерной потери чувствительности, двигательных нарушений и когнитивных расстройств», — сказал Пацке. «Именно так мы сможем помочь пациентам».