Два исследования рака раскрывают важную роль нейтрофилов в иммунотерапии

Прочитано: 54 раз(а)


Два независимых исследования Ludwig Cancer Research, опубликованные в текущем выпуске журнала Cell, показывают, что иммунные клетки, известные как нейтрофилы, чье обилие в микроокружении опухолей традиционно ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом для пациентов, могут играть важную роль в успехе иммунотерапии рака.

В одном исследовании , проведенном совместно с членом Людвига Лозанны Микаэлем Питте и Аллоном Кляйном из Гарвардской медицинской школы, определяется функциональное состояние нейтрофилов после иммунотерапии, называемое состоянием Селлхи, в котором они становятся грозными агентами противоопухолевого иммунитета на мышиных моделях легких. и рак толстой кишки .

«Наши результаты показывают, что нейтрофилы, которые играют важную роль в борьбе с микробными патогенами, также могут быть мобилизованы для борьбы с раком, если их правильно задействовать», — сказал Питтет.

Другое исследование Людвига под руководством Тахи Мергуб и Джедда Волчока, содиректоров Совместной лаборатории Людвига в Weill Cornell Medicine, одновременно обнаружило на мышиной модели меланомы, что нейтрофилы необходимы для полного разрушения опухолей во время иммунотерапии, такой как иммунная контрольная точка. блокада (МКБ). Отражая эти результаты, было обнаружено, что образцы опухолей от пациентов, успешно пролеченных ICB, изобилуют нейтрофилами.

«Наше исследование выявило уникальную субпопуляцию нейтрофилов с противоопухолевой активностью», — сказал Мергуб. «При активации экспериментальной иммунотерапией эта субпопуляция убивает раковые клетки, которые эволюционировали, чтобы избежать ключевого механизма иммунного распознавания, и, таким образом, помогает устранить запущенные опухоли меланомы у мышей».

Большинство иммунотерапевтических средств, используемых сегодня, включая ICB, в первую очередь активируют CD8+ T-клетки, которые распознают и уничтожают раковые клетки. Многие типы иммунных клеток демонстрируют определенную степень пластичности, которая может переводить их из состояния, поддерживающего рост опухоли, в состояние, при котором опухоли уничтожаются. Растущий объем данных исследований на мышах предполагает, что нейтрофилы также демонстрируют такую ​​функциональную дихотомию. Тем не менее, тонкое исследование их поведения в опухолях и во время иммунотерапии долгое время игнорировалось, отчасти из-за ограничений методов, которые исследователи используют для выделения и анализа отдельных клеток в таких исследованиях.

Питте, Кляйн и их коллеги, которые изучали тонкие функциональные различия в популяциях нейтрофилов, обнаружили, что как у мышей, так и при раке легких человека число нейтрофилов резко возрастает в опухолях, которые реагируют на иммунотерапию. На моделях рака легкого и толстой кишки они показали, что в чувствительных опухолях именно нейтрофилы в состоянии Sell hi резко увеличиваются в количестве и что их увеличение необходимо для успеха иммунотерапии.

«Мы обнаружили, что если мы блокируем этот вызванный терапией ответ нейтрофилов у мышей, преимущества иммунотерапии теряются», — сказал Питтет.

Исследователи показывают в этом исследовании, что нейтрофилы, переведенные в состояние Sell hi во время эффективной иммунотерапии, несут этот паттерн экспрессии генов. Их анализ активации нейтрофилов в мышиной модели рака толстой кишки показывает, что он опирается на три ключевых столпа противоопухолевого иммунитета. Это зависит, в частности, от продукции родственными иммунными клетками фактора (ИЛ-12), который активирует Т-клетки-киллеры, которые, в свою очередь, продуцируют сигнальный белок, называемый интерфероном-α, дополнительно стимулирующий иммунный ответ и, что особенно важно, активизирующий ответ нейтрофилов.

Мергуб, Волчок и их команда изучали другой аспект иммунологии опухолей, когда они открыли нейтрофилы.

По мере развития опухоли составляющие их раковые клетки часто эволюционируют, переставая производить антигены — белковые фрагменты, которые выдают заболевание Т-лимфоцитам и другим иммунным клеткам, — чтобы избежать иммунного нацеливания. Исследователи ранее показали, что комбинированная иммунотерапия, которую они разрабатывают, может устранить запущенные опухоли меланомы на мышиной модели, по-видимому, преодолев такое уклонение от иммунитета.

Эта комбинация включает в себя химиотерапию и пару экспериментальных иммунотерапевтических методов: инфузию CD4+ Т-клеток, сконструированных для нацеливания на антиген меланомы, и лечение антителами, которые активируют молекулу на Т-клетках, известную как OX40. Последняя терапия переключает CD4+ Т-клетки, более известные как организаторы иммунных ответов, в режим уничтожения раковых клеток, инактивируя регуляторные Т-клетки, которые подавляют иммунные ответы.

В текущем исследовании Мергуб, Волчок и их коллеги изучили механизмы, с помощью которых их экспериментальная терапия очищает раковые клетки, которые эволюционировали, чтобы избежать распознавания Т-клетками, с использованием мышиной модели, разработанной для изучения антигенной гетерогенности.

Их анализ показал, что опухоли у мышей были постоянно инфильтрированы активированными нейтрофилами после иммунотерапии, что они также наблюдали в образцах опухолей у пациентов с меланомой, которые хорошо реагировали на терапию ICB. Истощение нейтрофилов у мышей поставило под угрозу лечебную эффективность экспериментальной терапии. Они также показывают, что эти нейтрофилы способствуют элиминации опухоли на модели колоректального рака.

«Наши результаты показывают ранее непризнанную и важную роль, которую играют нейтрофилы в уничтожении раковых клеток , которые уклоняются от атаки Т-клеток, стимулированной иммунотерапией», — сказал Уолчок. «Они подтверждают важность других типов иммунных клеток в успехе ICB и других видов иммунотерапии, которые активируют Т-клеточный ответ для лечения рака».

Вторя результатам исследования Людвига Лозанны, исследование Людвига Вейла Корнелла выявило уникальные сигнатуры экспрессии генов и молекулярные маркеры клеточной поверхности в нейтрофилах, нацеленных на опухоль. Кроме того, активированные нейтрофилы, которые помогли избавиться от вариантов раковых клеток, которые ускользнули от распознавания Т-клетками, экспрессировали высокие уровни фермента, который стимулирует выработку оксида азота и связан с повышенной способностью нейтрофилов уничтожать клетки.

«Наши исследования независимо друг от друга пришли к одному и тому же выводу о важности активности нейтрофилов для успеха различных видов иммунотерапии на моделях трех различных типов опухолей», — отметил Питте. «Это говорит о том, что мы открыли важный аспект иммунологии опухолей, который, как мы надеемся, проложит путь к новым стратегиям лечения и улучшению существующих иммунотерапевтических средств против рака».

Два исследования рака раскрывают важную роль нейтрофилов в иммунотерапии



Новости партнеров