Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли обнаружили, что препарат, который когда-то широко использовался для отучения алкоголиков от употребления алкоголя, помогает улучшить зрение у мышей с дегенерацией сетчатки.
Препарат может восстановить зрение у людей с наследственным заболеванием пигментный ретинит (RP) и, возможно, при других нарушениях зрения , включая возрастную дегенерацию желтого пятна.
Группа ученых во главе с Ричардом Крамером, профессором молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли , ранее показала, что химическое вещество — ретиноевая кислота — вырабатывается, когда светочувствительные клетки сетчатки, называемые палочками и колбочками, постепенно отмирают. Это химическое вещество вызывает гиперактивность ганглиозных клеток сетчатки , которые обычно отправляют визуальную информацию в мозг. Гиперактивность мешает их кодированию и передаче информации, затемняя зрение.
Однако он понял, что препарат дисульфирам, также называемый антабусом, ингибирует не только ферменты, участвующие в способности организма расщеплять алкоголь, но и ферменты, вырабатывающие ретиноевую кислоту. В новых экспериментах Крамер и его соавтор Майкл Гоард, который руководит лабораторией в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре (UCSB), обнаружили, что лечение дисульфирамом снижает выработку ретиноевой кислоты и делает почти слепых мышей намного лучше в обнаружении изображений, отображаемых на экране компьютера.
Крамер подозревает, что ретиноевая кислота играет аналогичную роль у людей с потерей зрения . Но эксперименты по измерению ретиноевой кислоты в глазах не проводились на людях, потому что они были бы слишком инвазивными.
Дисульфирам, который уже одобрен для использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), может установить эту связь. Исследователи планируют сотрудничать с офтальмологами для проведения клинических испытаний дисульфирама на пациентах с РП. Испытание будет проводиться на небольшой группе людей с далеко зашедшей, но еще не полной дегенерацией сетчатки .
«Возможно, существует долгое окно возможностей, в котором подавление ретиноевой кислоты такими препаратами, как дисульфирам, может существенно улучшить слабое зрение и реально изменить качество жизни людей», — сказал Крамер, главный врач и Энни Ли, заведующий кафедрой молекулярной биологии болезней в Калифорнийский университет в Беркли и член Института неврологии Хелен Уиллс кампуса. «Поскольку препарат уже одобрен FDA, нормативные барьеры невелики. Это не будет постоянным лекарством, но сейчас нет доступных методов лечения, которые хотя бы временно улучшают зрение».
Крамер, Гоард и их коллеги — Майкл Телиас, бывший научный сотрудник Калифорнийского университета в Беркли, ныне работающий в Медицинском центре Университета Рочестера, и Кевин Сит из UCSB — опубликуют свои выводы 18 марта в журнале Science Advances .
Крамер признал, что дисульфирам подходит не всем. В сочетании с употреблением алкоголя препарат может иметь серьезные побочные эффекты, включая головную боль, тошноту, мышечные судороги и приливы.
«Если вы принимаете наркотики, отступаете и выпиваете, у вас сразу же будет самое худшее похмелье в вашей жизни, — сказал он, — и именно это делает его сильным сдерживающим фактором для употребления алкоголя».
Но если дисульфирам может улучшить зрение, можно искать более целенаправленные методы лечения, которые не мешают расщеплению алкоголя или другим метаболическим функциям. Исследователи уже протестировали экспериментальный препарат под названием BMS 493, который ингибирует рецептор ретиноевой кислоты, и они также использовали метод РНК-интерференции — тип генной терапии — для отключения рецептора. Обе эти процедуры также значительно улучшили зрение у мышей с RP.
Поломка фоторецептора
Три года назад Крамер и его коллеги сообщили , что ретиноевая кислота вызывает сенсорный шум, который мешает остаточному зрению у мышей с РП так же, как звон в ушах, известный как шум в ушах, может мешать слуху у людей, которые теряют чувствительность к вибрации. клеток внутреннего уха. Они показали, что ингибирование рецептора ретиноевой кислоты уменьшало шум и увеличивало простое поведение избегания света у этих мышей.
Но действительно ли мыши, получавшие лекарства, видят лучше?
Новое исследование предоставляет доказательства того, что они это делают. Во-первых, когда мыши были молодыми и имели здоровую сетчатку, их обучали распознавать и реагировать на простое изображение черно-белых полос, отображаемое на экране компьютера. Через месяц, после того как большая часть палочек и колбочек дегенерировала, изображение было показано еще раз. Исследователи обнаружили, что мыши, получавшие дисульфирам или BMS 493, реагировали довольно хорошо, даже если изображение было размытым. Напротив, мыши, получавшие плацебо, не реагировали, даже если изображение было четким и четким.
Во втором типе исследования ученые использовали специальный микроскоп и индикатор флуоресцентного белка, чтобы подсветить и изучить реакцию тысяч клеток мозга на гораздо более сложные визуальные сцены — клип из голливудского фильма, воспроизведенный много раз. Отдельные клетки мозга слабовидящих мышей с RP преимущественно реагировали на определенные кадры в фильме, и их реакции были намного сильнее и надежнее, чем у мышей, которых лечили дисульфирамом или BMS 493.
По словам Крамера, ответы были настолько надежны, что исследователи могли определить, какая конкретная сцена вызвала реакцию клетки, но только у мышей, которых лечили одним из препаратов.
Как поведенческие результаты, так и результаты визуализации мозга позволяют предположить, что препараты улучшают зрение, а не только распознавание света.
«Леченые мыши действительно видят лучше, чем мыши без лекарств. Эти конкретные мыши едва могли различать изображения на этой поздней стадии дегенерации. Я думаю, что это довольно драматично», — сказал Крамер.
В 2019 году Крамер и его команда изложили механизм гиперактивности, вызванной дегенерацией. Они обнаружили, что ретиноевая кислота, хорошо известная как сигнал для роста и развития эмбрионов, заполняет сетчатку, когда фоторецепторы — палочки, чувствительные к тусклому свету, и колбочки, необходимые для цветового зрения, — умирают. Это потому, что фоторецепторы заполнены светочувствительными белками, называемыми родопсинами, которые содержат ретинальдегид. Когда ретинальдегид больше не может поглощаться палочками и колбочками, он превращается в ретиноевую кислоту с помощью фермента, называемого ретинальдегиддегидрогеназой.
Ретиноевая кислота, в свою очередь, стимулирует ганглиозные клетки сетчатки, прикрепляясь к рецепторам ретиноевой кислоты. Именно эти рецепторы делают ганглиозные клетки гиперактивными, создавая постоянный гул активности, который заглушает визуальную сцену и не позволяет мозгу выделить сигнал из шума. Разработчики лекарств могут попытаться предотвратить это, разработав химические вещества, останавливающие выработку ретиноевой кислоты ретинальдегиддегидрогеназой, или химические вещества, влияющие на рецептор ретиноевой кислоты.
«Если бы человеку с ослабленным зрением давали дисульфирам, и его зрение хоть немного улучшилось, это само по себе было бы отличным результатом. Но это также сильно повлияло бы на путь ретиноевой кислоты в потере зрения», — сказал Крамер. «И это было бы важным доказательством концепции, которая могла бы стимулировать разработку новых лекарств и совершенно новую стратегию, помогающую улучшить зрение ».
