Препарат на основе антител вызывает редкие воспалительные заболевания глаз

Прочитано: 260 раз(а)


Препарат на основе антител вызывает редкие воспалительные заболевания глаз у пациентов с дегенерацией желтого пятна.

Два новых исследования пришли к выводу, что препарат, одобренный в 2019 году для лечения дегенерации желтого пятна, по-видимому, вызывал редкие побочные эффекты на сетчатку из-за его взаимодействия с иммунной системой человека.

Препарат, представляющий собой моноклональное антитело под названием бролуцизумаб, был разработан швейцарским фармацевтическим гигантом Novartis AG для лечения состояния глаз, известного как влажная возрастная дегенерация желтого пятна , или просто AMD. Расстройство является основной причиной потери зрения у людей в возрасте 65 лет и старше. ВМД не только вызывает сильную нечеткость изображения, она характеризуется слепым пятном в центре сетчатки, макуле глаза. Расстройство характеризуется чрезмерным ростом аномальных кровеносных сосудов, которые просачиваются в макулу. Бролуцизумаб был разработан специально для борьбы с повреждающим разрастанием.

Лекарство одобрено более чем в 70 странах, но, несмотря на то, что оно было сочтено безопасным при тестировании перед одобрением, через несколько месяцев после его запуска появились отчеты, в которых отмечались редкие заболевания сетчатки у небольшого процента пациентов, получавших это лекарство. По данным журнала Science Translational Medicine , эти побочные эффекты затронули примерно 2,1% пациентов.

Ученые из двух исследовательских центров Novartis приступили к расследованию, чтобы определить, что пошло не так. Эти исследования были проведены в Институтах биомедицинских исследований Novartis в Базеле, Швейцария, и Кембридже, штат Массачусетс.

Ученые в одном исследовании исследовали образцы сыворотки, а в другом создали модели воспалительных состояний, с которыми сталкивались пациенты. Единственная цель исследования на двух континентах состояла в том, чтобы раскрыть тайну, лежащую в основе того, почему это лекарство оказалось связанным с побочными эффектами сетчатки у некоторых пациентов, в то время как у большинства пациентов, получавших это лекарство, проблем не было.

«В октябре 2019 года Novartis выпустила бролуцизумаб, молекулу одноцепочечного вариабельного фрагмента, нацеленную на фактор роста эндотелия сосудов А, для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна», — написала Анетт С. Карле из отдела биомедицинских исследований компании в Базеле.

Фактор роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A) представляет собой сигнальный белок с множеством активностей, одна из которых вызывает рост аберрантных кровеносных сосудов. Влажная AMD вызвана аномальными кровеносными сосудами, разрастающимися в слое глаза, называемом сосудистой оболочкой, расположенном под светочувствительной сетчаткой. Разрастание кровеносных сосудов приводит к потере зрения при ВМД.

В своей статье для журнала Science Translational Medicine Карле отметил, что у пациентов, которые плохо себя чувствовали при приеме препарата, развились явные заболевания глаз. «В 2020 году сообщалось о редких случаях васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, часто в течение первых нескольких месяцев после начала лечения, что согласуется с возможной иммунологической патологией», — отметил ведущий автор одного из новых исследований Карле.

Васкулит сетчатки — это воспалительное заболевание, поражающее кровеносные сосуды сетчатки, светочувствительной ткани в задней части глаза. Наиболее коварным аспектом васкулита сетчатки является безболезненная потеря зрения. Окклюзия сосудов сетчатки, с другой стороны, вызвана закупоркой вен, отводящих кровь от сетчатки. Закупорка может привести к отеку — задержке жидкости — в макуле. Эта захваченная жидкость скапливается не только внутри сетчатки, но и под ней, что приводит к быстрой и серьезной потере остроты зрения.

Согласно исследованию Карле и его коллег, заболевания сетчатки «несовместимы с доклиническими исследованиями на яванских макаках, которые не продемонстрировали связанного с лекарствами внутриглазного воспаления, васкулита сетчатки или окклюзии сетчатки, несмотря на наличие ранее существовавших и возникших при лечении антилекарственных антител в некоторых [тестах]». Однако у небольшого числа пациентов в клинических испытаниях после лечения бролуцизумабом возникали два воспалительных состояния.

Чтобы понять, почему лекарство не работало у некоторых пациентов, Карле и ее сотрудники сравнили образцы сыворотки от выбранных групп: нечеловеческих приматов, здоровых добровольцев, не получавших лечения, и 28 пациентов из клинических испытаний, которые испытали васкулит сетчатки или окклюзию сосудов сетчатки после лечения бролуцизумабом.

Анализы сыворотки показали, что иммунный ответ против бролуцизумаба был предпосылкой для обоих побочных эффектов, поскольку только у пациентов с васкулитом сетчатки или окклюзией сосудов сетчатки наблюдался сильный Т-клеточный ответ на лечение. Иммунная система пациентов атаковала их сетчатку после лечения препаратом.

Во втором исследовании, также опубликованном в журнале Science Translational Medicine, доктор Джеффри Кернс и его коллеги применили трансляционный подход, чтобы выяснить, как организм может высвободить воспалительные силы после лечения бролуцизумабом.

Команда Кернса, базирующаяся в Кембридже, штат Массачусетс, и Базеле, Швейцария, объединила структурное моделирование, иммунологический анализ и другие методы для исследования основных причин васкулита сетчатки и окклюзии сосудов сетчатки.

«Присутствие антилекарственных антител у этих пациентов привело к первоначальной гипотезе о том, что иммунные комплексы могут быть ключевыми медиаторами», — пишет Кернс, исследователь из Института биомедицинских исследований Novartis в Кембридже и ведущий автор второго исследования. «Хотя образование антилекарственных антител и иммунных комплексов может быть предпосылкой, другие факторы, вероятно, способствуют возникновению у некоторых пациентов васкулита сетчатки или окклюзии сосудов сетчатки, тогда как у подавляющего большинства этого не происходит».

Кернс и его сотрудники изучали эффекты бролуцизумаба на модели системной фармакологии, которая имитировала условия в глазу. Использование модели позволило исследователям определить несколько факторов, которые управляли взаимодействием лечения с иммунными клетками.

Эти факторы включали линейный эпитоп препарата, общий с белками кишечных бактерий, и появление ненативных производных бролуцизумаба через 13 недель. Эти проявления приводили к образованию иммунных комплексов между бролуцизумабом и антилекарственными антителами.

Карле и Кернс вместе со своими коллегами предупреждают, что для получения более точных ответов требуется дополнительная работа. Оба исследователя отмечают, что могут быть задействованы и другие неизвестные факторы, поскольку их эксперименты были ограничены нехваткой внутриглазных клинических образцов и отсутствием генетических факторов риска.

Препарат на основе антител вызывает редкие воспалительные заболевания глаз



Новости партнеров