Недавно разработанный наноматериал, имитирующий поведение белков, может стать эффективным инструментом для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Наноматериал изменяет взаимодействие между двумя ключевыми белками в клетках мозга, оказывая потенциально мощный терапевтический эффект.

Инновационные результаты, недавно опубликованные в журнале Advanced Materials, стали возможными благодаря сотрудничеству ученых Университета Висконсин-Мэдисон и инженеров по наноматериалам из Северо-Западного университета.

Работа сосредоточена на изменении взаимодействия между двумя белками, которые, как полагают, участвуют в подготовке почвы для таких заболеваний, как болезни Альцгеймера, Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, или БАС.

Первый белок называется Nrf2, это особый тип белка, называемый фактором транскрипции, который включает и выключает гены внутри клеток.

Одной из важных функций Nrf2 является его антиоксидантный эффект. Хотя различные нейродегенеративные заболевания возникают в результате отдельных болезненных процессов, общим для них является токсическое воздействие окислительного стресса на нейроны и другие нервные клетки. Nrf2 борется с токсическим стрессом в клетках головного мозга, помогая предотвратить болезни.

Джеффри Джонсон, профессор Фармацевтической школы Университета Вашингтона в Мэдисоне, десятилетиями изучал Nrf2 как многообещающую мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний вместе со своей женой Делиндой Джонсон, старшим научным сотрудником фармацевтической школы. В 2022 году Джонсоны и еще одна группа сотрудников обнаружили, что увеличение активности Nrf2 в определенном типе клеток головного мозга, астроцитах, помогает защитить нейроны в мышиных моделях болезни Альцгеймера , что приводит к значительно меньшей потере памяти.

Хотя это предыдущее исследование показало, что повышение активности Nrf2 может стать основой лечения болезни Альцгеймера, ученые обнаружили, что эффективно воздействовать на белок в мозге сложно.

«Трудно доставить лекарства в мозг, но также очень сложно найти лекарства, которые активируют Nrf2 без большого количества нецелевых эффектов», — говорит Джеффри Джонсон.

Введите новый наноматериал. Синтетический материал, известный как протеиноподобный полимер или PLP, предназначен для связывания с белками, как если бы он сам был белком. Этот нано-имитатор является продуктом команды под руководством Натана Джаннески, профессора химии Северо-Западного университета и преподавателя Международного института нанотехнологий при университете.

Джаннески разработал несколько PLP, нацеленных на различные белки. Этот конкретный PLP структурирован так, чтобы изменять взаимодействие между Nrf2 и другим белком Keap1. Взаимодействие белков, или путь, является хорошо известной мишенью для лечения многих заболеваний, поскольку Keap1 по существу контролирует, когда Nrf2 реагирует на окислительный стресс и борется с ним. Связанный вместе в условиях отсутствия стресса, Keap1 высвобождает Nrf2, чтобы при необходимости выполнять свою антиоксидантную работу.

«Мимоходом Натан и его коллеги из Grove Biopharma, доклинического биотехнологического стартапа, специализирующегося на терапевтическом воздействии на межбелковые взаимодействия, сказали Роберту, что они думают о переходе на Nrf2», — говорит Джонсон. «И Роберт сказал: «Если ты собираешься это сделать, тебе следует позвонить Джеффу Джонсону».

Вскоре Джонсоны и Джаннески обсуждали возможность предоставления лаборатории Университета Висконсина в Мэдисоне моделей клеток мозга мышей, необходимых для тестирования белковоподобного наноматериала Джаннески.

Джеффри Джонсон говорит, что поначалу он несколько скептически относился к подходу PLP, учитывая его незнакомство с ним и общую сложность точного воздействия на белки в клетках головного мозга .

«Но потом один из учеников Натана пришел с ним и установил его на наши клетки, и будь я проклят, если это не сработало», — говорит он. «Тогда мы действительно углубились в это».

Результаты исследования показали, что PLP Джаннески очень эффективно связывается с Keap1, что освобождает Nrf2 для накопления в ядрах клеток, усиливая его антиоксидантную функцию. Важно отметить, что это произошло без нежелательных побочных эффектов, которые препятствовали другим стратегиям, направленным на лучшую активацию Nrf2.

Хотя эта работа проводилась на клетках в культуре, Джонсоны и Джаннески теперь делают еще один шаг вперед в моделировании нейродегенеративных заболеваний на мышах. Это направление исследований, в котором они не ожидали участия, но теперь с нетерпением ждут его продолжения.

«У нас нет опыта работы с биоматериалами», — говорит Делинда Джонсон. «Таким образом, получение результатов от Северо-Западного университета и последующее продвижение вперед в биологической сфере здесь, в Университете Вашингтона, показывает, что такого рода сотрудничество действительно важно».