Определение трехмерных форм биологических молекул — одна из самых сложных проблем современной биологии и медицинских открытий. Компании и исследовательские институты часто тратят миллионы долларов на определение молекулярной структуры — и даже такие масштабные усилия часто оказываются безуспешными.
Используя новые умные методы машинного обучения, доктор философии Стэнфордского университета. Студенты Стефан Эйсманн и Рафаэль Тауншенд под руководством Рона Дрора, доцента информатики, разработали подход, который преодолевает эту проблему, предсказывая точные структуры с помощью вычислений.
В частности, их подход успешен даже при изучении лишь нескольких известных структур, что делает его применимым к типам молекул , структуры которых наиболее трудно определить экспериментально.
Их работа продемонстрирована в двух статьях, подробно описывающих применение молекул РНК и мультибелковых комплексов, опубликованных в Science 27 августа 2021 года и в Proteins в декабре 2020 года соответственно. Статья в Science является результатом сотрудничества со Стэнфордской лабораторией Риджу Даса, доцента биохимии.
«В структурной биологии, изучающей формы молекул, есть мантра, гласящая, что структура определяет функцию», — сказал Тауншенд.
Алгоритм разработан исследователями предсказывает точные молекулярные структуры и, при этом, может позволить ученым объяснить , каким образом различные молекулы работать с приложениями , начиная от фундаментальных биологических исследований на информированные практике проектирования наркотиков.
«Белки — это молекулярные машины, которые выполняют всевозможные функции. Чтобы выполнять свои функции, белки часто связываются с другими белками», — сказал Эйсманн. «Если вы знаете, что пара белков вовлечена в заболевание, и знаете, как они взаимодействуют в трехмерном пространстве, вы можете попытаться нацелить это взаимодействие с помощью лекарства».
Эйсманн и Таунсенд являются соавторами научной статьи с докторантом Стэнфордского университета Эндрю Уоткинсом из лаборатории Das, а также соавторами статьи о протеинах с бывшим доктором философии Стэнфордского университета. студент Натаниэль Томас.
Разработка алгоритма
Вместо того, чтобы указывать, что делает структурное предсказание более или менее точным, исследователи позволяют алгоритму самостоятельно обнаруживать эти молекулярные особенности. Они сделали это, потому что обнаружили, что традиционный метод предоставления таких знаний может склонить алгоритм в пользу определенных функций, тем самым препятствуя обнаружению других информативных функций.
«Проблема с этими вручную созданными функциями в алгоритме заключается в том, что алгоритм становится предвзятым в отношении того, что человек, выбирающий эти функции, считает важным, и вы можете упустить некоторую информацию, которую вам нужно было бы улучшить», — сказал Эйсманн.
«Сеть научилась находить фундаментальные концепции, которые являются ключевыми для формирования молекулярной структуры , но без явных указаний», — сказал Тауншенд. «Интересно то, что алгоритм явно восстановил вещи, которые, как мы знали, были важными, но он также восстановил характеристики, о которых мы не знали раньше».
Продемонстрировав успех с белками, исследователи затем применили свой алгоритм к другому классу важных биологических молекул — РНК. Они протестировали свой алгоритм в серии «РНК-головоломок» в результате давних соревнований в своей области, и в каждом случае инструмент превзошел всех остальных участников головоломки, и это было сделано без того, чтобы быть разработанным специально для структур РНК.
Более широкие приложения
Исследователи рады увидеть, где еще можно применить их подход, поскольку они уже добились успеха с белковыми комплексами и молекулами РНК.
«Большинство последних достижений в области машинного обучения потребовали огромного количества данных для обучения. Тот факт, что этот метод успешен при очень небольшом количестве обучающих данных, предполагает, что связанные методы могут решить нерешенные проблемы во многих областях, где данных недостаточно», — сказал Дрор. , который является старшим автором статьи о протеинах и, вместе с Дасом, соавтором научной статьи.
В частности, что касается структурной биологии , команда говорит, что они только поверхностно относятся к научному прогрессу, который должен быть достигнут.
«Когда у вас есть эта фундаментальная технология, вы повышаете свой уровень понимания еще на один шаг и можете начать задавать следующий набор вопросов», — сказал Тауншенд. «Например, вы можете начать разрабатывать новые молекулы и лекарства с такой информацией, и это область, которая очень волнует людей».
Среди других соавторов научной статьи — доктор философии из Стэнфорда. студенты Рамя Ранган и Мария Карелина. Среди других соавторов статьи о протеинах — бывшие студенты Стэнфорда Милинд Джагота и Боуэн Цзин.
