Универсальная генная терапия анемии Даймонда-Блэкфана готова к клиническим испытаниям

Прочитано: 104 раз(а)


Попытки разработать генную терапию для лечения анемии Даймонда-Блэкфана (АДБ) — редкого, опасного для жизни заболевания, при котором костный мозг не может вырабатывать зрелые, функционирующие эритроциты, — затрудняются тем фактом, что причиной этого заболевания могут быть не менее 30 различных генетических мутаций.

Группа ученых под руководством исследователей из Гарвардской медицинской школы преодолела это препятствие, разработав универсальную генную терапию для DBA, предназначенную для исправления дефекта костного мозга независимо от конкретной мутации у пациента.

Экспериментальная терапия готова к клиническим испытаниям , сообщает группа 11 ноября в журнале Cell Stem Cell.

«Это один из первых примеров, когда мы можем разработать генную терапию, которая может воздействовать на десятки мутаций с помощью одного вектора», — сказал старший автор Виджай Шанкаран, профессор педиатрии в Бостонской детской больнице.

По словам группы, работа подтверждает концепцию о том, что генная терапия может лечить редкие или сложные заболевания крови не путем исправления отдельных мутаций, а путем воздействия на проблему, к которой приводят все мутации.

Все дороги ведут в GATA1

У детей с DBA, впервые описанным в 1938 году в Бостонской детской больнице, мало вариантов лечения. Немногие, у кого есть хорошо подходящие доноры, могут быть вылечены с помощью трансплантации костного мозга , но большинство полагаются на стероиды, которые имеют побочные эффекты, или на регулярные переливания крови.

Большинство мутаций генов, которые, как известно, приводят к DBA, были обнаружены в Boston Children’s за последние 15 лет Санкараном и Ханной Газдой. Эти мутации в основном затрагивают рибосомы: структуры внутри клеток, которые играют ключевую роль в построении белков организма.

Однако в 2012 году, будучи стажером в педиатрии, Санкаран обнаружил, что у нескольких пациентов вместо этого были мутации в гене GATA1 — ключевом регуляторном факторе, который контролирует самые ранние этапы производства эритроцитов.

Впоследствии Шанкаран обнаружил, что рибосомные мутации уменьшают количество функциональных рибосом в клетках, что препятствует выработке белка GATA1.

Когда Санкаран добавил белок GATA1 обратно к стволовым клеткам крови, взятым у пациентов с DBA, клетки стали лучше дифференцироваться в эритроциты.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышение уровня GATA1 может лечить DBA у пациентов с мутациями в самом гене GATA1 и у пациентов с мутациями, связанными с рибосомами.

Разработка системы доставки генов

Затем команда Санкарана приступила к разработке вектора — сконструированного неинфекционного лентивируса, — который мог бы доставлять ген GATA1 пациентам.

Но возникла еще одна большая проблема: когда команда ввела GATA1 в стволовые клетки крови в лабораторной чашке Петри, они сразу же дифференцировались в зрелые эритроциты и не приживались в костном мозге.

«Мы хотели, чтобы ген был выражен только после дифференциации стволовых клеток», — сказал Санкаран. «Эта проблема была нетривиальной».

В новой работе, которую возглавил Ричард Войт, работавший тогда в лаборатории Санкарана, а теперь в Юго-Западном университете Техаса, исследователи разработали способ контроля экспрессии GATA1, чтобы ген можно было вставить в стволовые клетки крови , которые перемещаются в костный мозг, но активизировались бы только в предшественниках эритроцитов .

Лабораторные эксперименты показали увеличение выработки зрелых эритроцитов, в то время как сами стволовые клетки сохранили свою активность.

Исследователи также обнаружили, что вектор генной терапии вставляет GATA1 только в предполагаемое место в геноме, что развеивает опасения относительно непреднамеренной вставки вблизи генов, вызывающих рак.

«Насколько мы можем судить, этот подход вполне безопасен», — сказал Санкаран.

В настоящее время команда подает заявку на регистрацию нового исследуемого препарата в FDA в надежде начать клинические испытания.

Более широкие последствия

В лабораторных тестах терапия стимулировала заметно большее производство эритроцитов, чем другие методы лечения, изученные на сегодняшний день. Однако только клиническое испытание покажет, остается ли это верным для пациентов.

Команда надеется, что если генная терапия окажется безопасной и эффективной, она поможет смягчить расовые и этнические различия в состоянии здоровья, связанные с отсутствием подходящих доноров для трансплантации костного мозга у людей с DBA.

Шанкаран также воодушевлен перспективами других видов генной терапии.

Работа впервые демонстрирует, как «охват любой гемопоэтической генной терапии может быть расширен, если вы нацелитесь на нисходящий механизм, а не на каждый из отдельных компонентов», — сказал он. «Это может открыть пути для целого ряда других заболеваний крови».

Универсальная генная терапия анемии Даймонда-Блэкфана готова к клиническим испытаниям



Новости партнеров