Многие люди знакомы с онкогенами — генами, которые, как давно известно, участвуют в возникновении рака у человека, например, ген Src. Менее широко понимается то, что онкогены эволюционировали не только для того, чтобы вызывать рак у видов, но и для того, чтобы контролировать процессы нормального роста и дифференцировки.
«Поскольку организм растет из одной оплодотворенной яйцеклетки и формирует все различные типы тканей, эти онкогены, включая Src, эволюционировали, чтобы контролировать эти нормальные процессы», — сказал Эрик Лундквист, профессор молекулярной биологии и заместитель вице-канцлера по исследованиям в Университете США. Канзас.
«Чтобы понять, что эти онкогены делают при раке, важно понять, что они делают при нормальном развитии, когда они не дефектны. Когда в Src возникает мутация, которая приводит к его дефектности, он становится онкогеном. мы смотрим на то, что Src делает в нормальном контексте развития».
Теперь, в новом исследовании , опубликованном в PLOS ONE, Лундквист и коллеги из его лаборатории в Университетском университете добавили новые подробности к роли Src в нашей биологии, показав, что этот ген необходим для здорового развития нервной системы.
Работа зависела от модельного организма под названием C. elegans, червя-нематоды , чей ген Src очень похож на человеческий, но называется SRC-1.
«Самое интересное то, что к тому времени, когда люди и этот червь в последний раз имели общего предка, около 600 миллионов лет назад, большинство функций белка Src уже были разработаны у этого общего предка», — сказал Лундквист. «То, что мы изучаем о белке SRC-1 в этом модельном организме, нематоде, будет иметь отношение к тому, как он влияет на рост и развитие человека и, следовательно, на человеческий патогенез и рак».
Используя технологию редактирования генов CRISPR в лаборатории Лундквиста, чтобы полностью отключить функцию гена SRC-1 у нематод, исследователи KU показали, что этот ген играет ключевую роль в развитии нервной системы, направляя аксоны.
«По мере развития нервной системы рождаются нейроны, и им приходится развивать эти структуры, называемые аксонами», — сказал Лундквист. «Аксоны — это электрическая проводка нервной системы. Белок SRC-1 участвует в нормальном развитии этих аксонов.
«Например, в человеческом контексте, если у вас есть мотонейрон, рожденный в спинном мозге, как аксон добирается до кончика пальца к мышце, а не до желудка к мышце? Это называется направлением аксона. SCR-1 белок является ключевым игроком в управлении аксонами, и эта статья показывает это».
Сотрудниками Лундквиста в Калифорнийском университете были аспирант-исследователь Снехал Махадик и бывшая студентка Эмили Берт.
«Снехал изначально была аспиранткой в нашей лаборатории, выполнила работу и получила докторскую степень пару лет назад», — сказал Лундквист. «Она также работала в лаборатории со студенткой бакалавриата, которая также является автором статьи, — Эмили, которая помогала проводить множество экспериментов и отвечала за часть анализа. Снехал занимался редактированием генома, но Эмили сделала большую часть работы. окружающие эксперименты».
Команда KU установила новые подробности о том, как SRC-1 участвует в росте аксонов, обнаружив, что SRC-1 регулирует клеточную структуру, называемую конусом роста.
«Это похоже на рулевое колесо аксона, которое направляет аксон к цели — либо к мотонейрону, либо к другому нейрону нервной системы — для формирования синапса», — сказал Лундквист. «Поскольку для формирования синапса аксон должен быть на месте, белок SRC-1 действует в направлении аксона».
Более того, команда разрешила научные дебаты о том, как SRC-1 способствует управлению аксонами при нормальном развитии.
«В литературе были некоторые разногласия относительно роли этого гена, и мы уладили это, полностью удалив его, что является совершенно определенным», — сказал Лундквист. «Оказывается, мутация, которую большинство людей использовали для изучения SRC-1 у червей, не была потерей функции гена. Это была активированная форма гена, больше похожая на то, что делает онкоген».
Лундквист, который также работает в Онкологическом центре КУ и Центре геномики КУ, говорит, что онкогены часто теряют способность регулироваться другими белками, что приводит к неконтролируемой активности, которая может вызвать канцерогенез.
«Мутация в гене SRC-1 была такой», — сказал он. «Но мы провели чистый и точный нокаут, гарантируя, что ген не имеет потенциальной функции в организме. Мы обнаружили, что фенотип (его внешний вид) был противоположным предыдущей мутации, подтвердив, что предыдущая мутация была не потерей функции, а сверхактивностью». форма гена».
Эта работа является первым шагом в разработке новых методов лечения травм спинного мозга и инсульта, которые влекут за собой повреждение и смерть нейронов.
«В генетике часто существуют кассеты молекул, которые повторно используются в различных событиях», — сказал Лундквист. «Мы изучаем и определяем кассету, которая используется Src для управления аксонами. Но эта же самая кассета может также участвовать в процессах, связанных с онкогенезом и раком. Это понимание дает нам больше целей для терапевтического вмешательства».
Исследователь KU сказал, что если ученые смогут понять, как Src задействует свои эффекторы, это расширит цель терапевтического вмешательства с помощью белков, которые могут быть специфически модифицированы определенными фармацевтическими соединениями, возможно, способами, которые ранее не были оценены.
«Это более важная задача для биомедицинских исследований — понимание того, как эти белки соотносятся друг с другом в этом контексте», — сказал он. «Также существует потенциал для восстановления или смягчения последствий инсульта, гипоксии и повреждения нервов после инсульта или травмы спинного мозга . Наша центральная нервная система плохо регенерирует, поэтому понимание того, как обычно растут нейроны, может в конечном итоге помочь нам понять, как они могут вырасти заново».