Исследователи из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и компании Janssen Biotech, Inc. показали в ходе первых испытаний, что биоинженерный кандидат в лекарства может противостоять инфекции Staphylococcus aureus — бактериальному виду, широко устойчивому к антибиотикам и являющемуся основной причиной смерти госпитализированных пациентов.
Эксперименты показали, что SM1B74, антибактериальный биологический агент, превосходил стандартный антибиотик при лечении мышей, инфицированных S. aureus, включая его резистентную к лечению форму, известную как MRSA.
В новой статье, опубликованной в журнале Cell Host & Microbe, описывается раннее тестирование mAbtyrins, комбинированной молекулы, основанной на сконструированной версии человеческого моноклонального антитела (mAb), белка, который прикрепляется к S. aureus и маркирует его для поглощения и уничтожения иммунной системой . клетки . К mAb прикреплены центирины, небольшие белки, которые не позволяют этим бактериям проделывать отверстия в иммунных клетках человека , в которых они прячутся. По мере размножения захватчиков эти клетки умирают и взрываются, устраняя угрозу для бактерий.
Вместе экспериментальное лечение нацелено на десять механизмов, вызывающих заболевание, используемых S. aureus, но не убивая его, говорят авторы исследования. Этот подход обещает решить проблему устойчивости к антибиотикам , говорят исследователи, когда антибиотики сначала убивают уязвимые штаммы только для того, чтобы освободить больше места для других, которые оказались менее уязвимыми, до тех пор, пока лекарства не перестанут работать.
«Насколько нам известно, это первый отчет, показывающий, что мАбтирины могут резко сократить популяции этого патогена в исследованиях клеток и у живых мышей, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами, столь распространенными в больницах», — сказал ведущий автор исследования Виктор Торрес, доктор философии. D., профессор микробиологии CV Starr и директор программы NYU Langone Health по борьбе с устойчивыми к противомикробным препаратам патогенами. «Наша цель состояла в том, чтобы разработать биологический препарат, который работает против золотистого стафилококка внутри и снаружи клеток, а также устраняет оружие, которое он использует для уклонения от иммунной системы ».
Треть населения являются носителями S. aureus без симптомов, но у людей с ослабленной иммунной системой могут развиться опасные для жизни инфекции легких, сердца, костей или кровотока, особенно среди госпитализированных пациентов.
Новое исследование является кульминацией пятилетнего исследовательского партнерства между учеными Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и компанией Janssen, целью которого является изучение уникальной природы S. aureus.
Команда NYU Langone вместе с исследователями Janssen опубликовала в 2019 году исследование, в котором было обнаружено, что центирины мешают действию сильнодействующих токсинов, используемых S. aureus для проникновения в иммунные клетки. Они использовали метод молекулярной биологии, чтобы внести изменения в единственный родительский центирин, мгновенно создав триллион слегка отличающихся версий с помощью автоматизации.
Из этой «библиотеки» тщательный скрининг выявил небольшой набор центиринов, которые более прочно цепляются за токсины, блокирующие их функцию.
Основываясь на этой работе, команда объединила центирины с моноклональными антителами, первоначально взятыми у пациента, выздоравливающего от инфекции S. aureus. Уже подготовленные к встрече с бактериями, mAb могут маркировать бактериальные клетки таким образом, что они втягиваются в уничтожающие бактерии карманы внутри блуждающих иммунных клеток, называемых фагоцитами. Это возможно, если те же самые токсины, которые позволяют S. aureus проникать в иммунные клетки снаружи, позволяют ему высверливать карманы и проникать изнутри.
В «чуде биоинженерии» часть мАбтирина команды служит паспортом, распознаваемым иммунными клетками, которые затем поглощают весь прикрепленный мАбтирин вместе с его центиринами и складывают его в карманы вместе с бактериями. Оказавшись внутри, центирины блокируют находящиеся там бактериальные токсины. Это, говорят авторы, отличает их усилия от комбинаций антител, которые нацелены на токсины только вне клеток.
Команда внесла несколько дополнительных изменений в свой mAbtyrin, которые побеждают S. aureus, например, активируя цепные реакции, которые усиливают иммунный ответ, а также предотвращая разрезание антител одними бактериальными ферментами и блокирование их действия другими ферментами.
Что касается экспериментов, исследователи отследили рост штаммов S. aureus, обычно встречающихся в сообществах США, в присутствии первичных иммунных клеток человека (фагоцитов). Бактериальные популяции росли почти нормально в присутствии исходного антитела, немного медленнее в присутствии сконструированного командой mAb и вдвое медленнее при использовании mAbtyrin.
В другом тесте у 98% мышей, получавших контрольное mAb (без центиринов), развились заполненные бактериями язвы на почках при заражении смертельным штаммом S. aureus, в то время как только у 38% мышей это произошло при лечении mAbtyrin. Далее, когда эти ткани удаляли и подсчитывали колонии бактерий в них, у мышей, получавших mAbtyrin, было в сто раз (два логарифма) меньше бактериальных клеток, чем у мышей, получавших контрольное mAb.
Наконец, сочетание малых доз антибиотика ванкомицина с мАбтирином у мышей значительно улучшило эффективность мАбтирина, что привело к максимальному снижению бактериальной нагрузки в почках и защите почек более чем на 70%.
«Очень важно, — сказал Торрес, — что мы находим новые способы усилить действие ванкомицина, последней линии защиты от MRSA».