В то время как компании, разрабатывающие лекарства для лечения болезни Альцгеймера, десятилетиями и миллиардами долларов тратят средства на борьбу с бета-амилоидом из-за его роли в закупорке мозга пациентов вредными отложениями, биохимик из Калифорнийского университета в Санта-Крузе утверждает, что у этого пептида есть меньший, незамеченный «родственник», который также может быть нейротоксичным.
В новой статье, опубликованной в журнале ChemBioChem, профессор Евгений Раскатов из Калифорнийского университета в Санта-Крузе указывает на рецензируемые исследования, проведенные им и другими учеными, которые показали, что более короткий пептид также может образовывать микроскопические скопления и фибриллы.
Кроме того, этот пептид, известный как P3, может взаимодействовать с бета-амилоидом (Aβ) таким образом, что это модулирует его накопление и токсичность, и, следовательно, может также являться потенциальным фактором, способствующим нейродегенерации.
«Пептид P3, скорее всего, не является безобидным побочным продуктом, каким его обычно считали. Предстоит еще много исследований. Но это может перевернуть исследования болезни Альцгеймера с ног на голову», — сказал Раскатов, чья лаборатория изучает амилоидные пептиды, чтобы найти новые способы блокирования токсичности и разработать более эффективные методы лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. «P3 — это особый агрегирующий пептид, который сам по себе потенциально нейротоксичен и может способствовать развитию болезни Альцгеймера».
Ограничения, связанные с воздействием на бета-амилоид
Это заболевание является самым распространенным нейродегенеративным расстройством в мире, поражающим около 35 миллионов человек во всем мире и обходящимся более чем в 800 миллиардов долларов ежегодно. Прогнозируется, что к 2050 году число больных удвоится.
Между тем, большинство из более чем 400 клинических испытаний препаратов от болезни Альцгеймера были направлены на бета-амилоид и в основном потерпели неудачу — или показали лишь умеренные результаты, вызывая при этом серьезные побочные эффекты, такие как кровоизлияния и инсульты.
Пептид Aβ образуется, когда гораздо более крупный трансмембранный белок-предшественник в головном мозге, называемый белком-предшественником амилоида (APP), последовательно расщепляется ферментами β-секретазой, а затем γ-секретазой.
В результате образуются пептиды различной длины, причем наибольшее внимание привлекают пептиды, содержащие 40 и 42 аминокислоты. Их обычно называют Aβ40 и Aβ42 — последний пептид значительно более склонен к агрегации и токсичен, и поэтому на протяжении десятилетий является основной терапевтической мишенью для препаратов от болезни Альцгеймера.
Современные методы лечения включают ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, которые обеспечивают временное облегчение симптомов, но не замедляют прогрессирование заболевания. Недавно одобренные антитела, нацеленные на бета-амилоид (Aβ), включая леканемаб и донанемаб, были разработаны для выведения бета-пептида из головного мозга.
Однако Раскатов отметил, что на сегодняшний день они добились лишь ограниченных успехов. «Прогресс идет крайне медленно, и нынешнее состояние терапии болезни Альцгеймера оставляет желать лучшего», — сказал он. «Нам нужны принципиально новые подходы к этой проблеме».
P3, также известный как «амилоид альфа»
Пептид P3 является альтернативным основным продуктом расщепления того же белка-предшественника амилоида, но вместо этого ферментами α-, а затем γ-секретазой. Раскатов назвал эту изоформу «амилоид α», или Aα, чтобы избежать путаницы в отношении ее свойств.
В предыдущих исследованиях ошибочно предполагалось, без проверки, что этот пептид не является амилоидогенным, нетоксичным и водорастворимым, и поэтому со временем растворится в мозге.
В результате P3 остался малоизученным и впоследствии был признан не имеющим отношения к болезни Альцгеймера. Но Раскатов, будучи химиком-пептидологом, и члены его лаборатории решили подвергнуть сомнению общепринятые представления. За последние пять лет они опубликовали три крупные статьи, однозначно демонстрирующие, что P3, по меньшей мере, так же способен, как и Aβ, образовывать амилоидные отложения — и делать это быстрее.
Наконец, они обнаружили, что P3 сам по себе потенциально токсичен для нейронов, хотя и в меньшей степени, чем Aβ. Раскатов сказал, что их результаты были подтверждены и расширены независимой лабораторией в Великобритании, добавив, что начинают появляться исследования других лабораторий, направленные на лучшее понимание взаимодействия между Aβ и Aα.
Преодоление научной догмы
Дэвид Теплоу, почетный профессор неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и ведущий исследователь болезни Альцгеймера, заявил, что на протяжении десятилетий считалось, что виновником заболевания является бета-амилоид (Aβ). В независимой оценке работы Раскатова Теплоу отметил, что сейчас ситуация меняется.
«Эта переоценка имеет далеко идущие последствия как для фундаментальных научных исследований, так и для клинических исследований причин и лечения болезни Альцгеймера», — сказал Теплоу, один из основателей редакционной коллегии журналов Journal of Molecular Neuroscience и American Journal of Neurodegenerative Disease , а также главный редактор журнала Progress in Molecular Biology and Translational Science.
Раскатов, изучая недавние исследования других ученых, сказал, что порой он был весьма шокирован. Он обнаружил как минимум четыре научные статьи, опубликованные в авторитетных рецензируемых журналах, в которых работа его лаборатории приводится в качестве доказательства того, что P3 безвреден и не образует амилоид.
«Это прямо противоположно тому, что мы фактически показали», — сказал Раскатов. «Мы по-прежнему не знаем, как могла возникнуть эта масштабная неразбериха. Очевидно, нам предстоит еще много работы».
