Более 400 человек, 80% из которых — дети до 14 лет, будут диагностированы с острым лимфобластным лейкозом В-клеток (B-ALL) в следующем году в Испании, согласно последним прогнозам Испанской сети онкологических регистров (REDECAN). Показатели выживаемости при этом быстрорастущем и агрессивном типе рака крови высоки в молодости, но быстро падают с возрастом, особенно после 40 лет. Новые терапевтические альтернативы срочно необходимы.
B-ОЛЛ возникает, когда B-лимфоциты — клетки иммунной системы, вырабатывающие антитела — не могут должным образом созреть в костном мозге, что приводит к накоплению незрелых предшественников и влияет на всю выработку клеток крови. Это вызывает серьезные симптомы, такие как анемия, общая слабость и иммунная недостаточность.
Хотя современные методы лечения включают химиотерапию и иммунотерапию, это исследование открывает новые возможности для новых подходов, направленных на восстановление нормального созревания В-клеток.
В статье, опубликованной в журнале Nature Immunology , лаборатория биологии хроматина под руководством доктора Алехандро Вакеро в Институте Хосепа Каррераса сообщает о молекулярном механизме, контролирующем фактор транскрипции PAX5, ключевой регулятор созревания В-клеток и хорошо документированную мишень для В-ОЛЛ.
Группа под руководством Андреса Гамеса и доктора Берты Васкес сотрудничала с другими исследователями из Института Хосепа Каррераса, включая доктора Манеля Эстеллера и доктора Хосе Луиса Сардина, а также исследователями из других учреждений в Испании и за рубежом.
PAX5 регулирует идентичность В-клеток, контролируя активацию их генетической программы, направляя предшественников В-клеток через процесс созревания. Согласно исследованию, это исключительно тонкий процесс, в котором PAX5 последовательно стабилизируется и дестабилизируется посредством химической модификации, известной как ацетилирование. За эти химические модификации отвечают два белка: деацетилаза SIRT7 с одной стороны, удаляющая модификацию, и ацетилтрансфераза PCAF с другой, добавляющая ее к PAX5.
Белок SIRT7 из семейства сиртуинов в последние годы активно изучался группой доктора Вакеро в сотрудничестве с признанными экспертами со всего мира (Швеция, США и Германия). Результаты показывают, что это очень важный белок в развитии В-клеток, а также в других важных клеточных процессах.
В текущем исследовании активность деацетилазы SIRT7 повышает стабильность PAX5 внутри клетки, что обеспечивает более длительную продолжительность активности. Фактически, профиль экспрессии SIRT7 увеличивается во время созревания B-клеток in vivo и тесно коррелирует с уровнями экспрессии PAX5 . Наоборот, отсутствие SIRT7 у мышей блокирует дифференциацию B-клеток в костном мозге , вызывая иммунодефицит.
Мутации, инактивирующие одну копию гена PAX5 (у нас, людей, есть две копии каждого гена), обнаруживаются в 30% случаев B-ALL. Оказывается, нашим клеткам нужны две копии, чтобы производить достаточное количество PAX5, поэтому эти моноаллельные мутации считаются важным фактором лейкемогенеза. Кроме того, известно, что повышение уровня белка PAX5 в клетках B-ALL вызывает гибель лейкозных клеток.
Благодаря новому пониманию тонкого баланса PX5 и способности SIRT7 контролировать его, исследовательская группа предлагает возможный новый терапевтический подход, направленный на усиление активности SIRT7 у пациентов с В-ОЛЛ для поддержания более высоких уровней PAX5 в лейкозных клетках.
Фундаментальные исследования клинических проблем могут расширить наши представления о таких заболеваниях, как В-ОЛЛ и других родственных заболеваниях, таких как В-клеточный хронический лейкоз и Т-клеточный лейкоз, и эти более глубокие знания открывают двери для инновационных подходов, которые могут иметь значение для пациентов с раком крови в будущем.
