Ученые из Northwestern Medicine обнаружили, что специализированные иммунные клетки в глиобластоме метаболизируют фруктозу, подавляя иммунный ответ и способствуя росту опухоли, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Это исследование, впервые выявившее этот путь метаболизма сахара как фактор подавления иммунитета в опухолях головного мозга, предполагает, что блокирование метаболизма фруктозы в специализированных клетках может улучшить ответ на иммунотерапию и результаты лечения пациентов.

«В нескольких моделях на мышах, когда мы удалили транспортер фруктозы, опухоли просто перестали расти», — сказал старший автор исследования Джейсон Миска, доцент кафедры нейрохирургии Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета. «Результаты оказались гораздо более впечатляющими, чем мы ожидали».

Глиобластома — наиболее распространенная и агрессивная первичная опухоль головного мозга у взрослых, и, по данным Национального общества по изучению опухолей головного мозга, пятилетняя выживаемость при этом составляет менее 7%.

Это одна из наиболее устойчивых к лечению опухолей головного мозга, отчасти из-за микроокружения опухоли — смеси клеток, окружающих опухоль. К ним относятся иммунодепрессивные миелоидные клетки, происходящие из костного мозга, и резидентные в головном мозге микроглиальные клетки — иммунные клетки, которые обычно защищают головной мозг и центральную нервную систему.

Было показано, что микроглия играет решающую роль на ранних стадиях роста опухоли и поддерживает уникальные метаболические и иммунологические процессы в глиобластоме по сравнению с инфильтрирующими миелоидными клетками. Микроглия также экспрессирует уникальный транспортер фруктозы, GLUT5 , который позволяет ей транспортировать и метаболизировать фруктозу.

Однако, по словам Миски, роль метаболизма фруктозы в микроглии в прогрессировании глиобластомы остается недостаточно изученной.

«Мы знали, что микроглия использует этот переносчик фруктозы в рамках своей нормальной биологической функции, но не ожидали, что он окажется настолько важным для роста опухолей головного мозга», — сказала Миска, которая также является членом Комплексного онкологического центра им. Роберта Х. Лури при Северо-Западном университете.

«Когда мы впервые увидели эти результаты почти четыре года назад, это стало для нас стимулом продолжать», — сказал он. «Результаты были настолько неожиданными, что мы поняли, что должны углубиться в исследование».

Открытие метаболического пути фруктозы

В экспериментах на мышах с глиобластомой ученые использовали несколько лабораторных методов, включая проточную цитометрию , которая измеряет различные типы клеток, и методы генетического секвенирования, для анализа микроглии, макрофагов (иммунных клеток, которые могут проникать в опухоли из кровотока) и клеток глиомы из опухолей и окружающих тканей.

Этот анализ не только подтвердил, что микроглия уникальным образом экспрессирует GLUT5, но и показал, что микроглия является единственной иммунной клеткой в ​​микроокружении глиобластомы, способной метаболизировать фруктозу.

Ученые из Северо-Западного университета также изучали опухоли у генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал транспортер GLUT5. Эти опухоли демонстрировали гораздо более сильный иммунный ответ, включая лучшее распознавание опухолевых клеток, повышенную выработку цитокинов (сигнальных молекул, вызывающих воспаление) и быстрое размножение CD8 ⁺ Т-клеток, основных клеток иммунной системы, уничтожающих раковые клетки.

«Это не только усиливает воспаление в самих микроглиальных клетках, но и приводит к большей активации Т- и В-клеток, находящихся в опухоли, и к выработке большего количества воспалительных молекул, которые, как мы показали, необходимы для отторжения опухолей головного мозга», — сказала Лия Биллингем, научный сотрудник Северо-Западного университета, работающая в лаборатории Миски и являющаяся одним из первых авторов исследования.

«Это не просто работа микроглии, это сложное взаимодействие различных частей иммунной системы и то, как они влияют на отторжение опухоли», — сказал Биллингем.

Улучшение методов лечения рака

Полученные результаты свидетельствуют о том, что метаболизм фруктозы в микроглии является ключевым регулятором иммунодепрессии при глиобластоме и может представлять собой перспективную терапевтическую мишень для улучшения ответа на иммунотерапию у пациентов.

«Проблема с глиобластомой заключается в том, что стандарты лечения практически не изменились за последние 20 лет, — сказал Миска. — Именно поэтому разработка совершенно нового терапевтического подхода, подобного этому, так важна».

Миска также отметила уникальную роль фруктозы в головном мозге по сравнению с другими органами: повышенное потребление фруктозы связано со многими воспалительными заболеваниями, включая рак толстой кишки и диабетическую нейропатию, но в головном мозге фруктоза, по-видимому,, наоборот, подавляет воспаление.

«Потребление фруктозы связано со множеством негативных воспалительных последствий у пациентов. Интересно то, что в головном мозге, похоже, это работает по-другому», — сказала Миска. «Это по-прежнему способствует росту опухоли головного мозга, но теперь мы наблюдаем в головном мозге нечто совершенно отличное от того, что мы видим в остальной части тела».

В дальнейшем, по словам Миски, его команда планирует выявить препараты, предназначенные для блокирования поглощения фруктозы клетками, которые затем можно будет протестировать в доклинических испытаниях.

«Как только мы получим в своё распоряжение перспективное вещество, способное ингибировать транспорт фруктозы, мы перейдём к доклиническим исследованиям, где будем применять стандартные методы лечения опухолей головного мозга или иммунотерапию и посмотрим, сможем ли мы повысить их чувствительность», — сказал Миска.