Исследователи из Медицинской школы Университета Колорадо обнаружили фермент, который регулирует жесткость сердца, что подготовило почву для разработки новых методов лечения сердечной недостаточности.
Фермент, гистондеацетилаза 6 (HDAC6), изучался в контексте многих заболеваний, включая болезни сердца , но исследователи Медицинской школы Калифорнийского университета Тимоти МакКинси, доктор философии, профессор медицины в отделении кардиологии, и Кэтлин Вулф , кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, недавно открыл новую роль HDAC6 в регуляции миофибрилл, сократительных единиц сердца. Исследование было опубликовано 16 мая в Журнале клинических исследований .
«Когда ваше сердце оптимально качается и расслабляется, оно находится в определенной скованности», — говорит McKinsey. «Стрессы, в том числе старение, гипертония и ожирение, могут привести к тому, что сердце станет слишком жестким, не позволяя ему расслабиться и эффективно наполниться кровью, что приводит к так называемой диастолической дисфункции . В других случаях сердце недостаточно жесткое, поэтому он не может эффективно качать кровь, что приводит к систолической дисфункции. Оба состояния опасны для жизни».
Роль титина
Исследователи CU обнаружили доказательства того, что HDAC6 действует на титин, массивный белок миофибрилл, который способствует ригидности сердца. HDAC6, по-видимому, удаляет из тайтина химическую модификацию, известную как ацетилирование. Когда HDAC6 ингибируется, титин заставляет сердце становиться жестче; при активации HDAC6 сердце становится менее жестким. В будущем, как только кардиологи определят, какой тип дисфункции у пациента, можно будет терапевтически регулировать ферментативную активность или уровни HDAC6, чтобы помочь сердцу сокращаться и расслабляться с оптимальной жесткостью.
«Сердечная недостаточность по-прежнему остается огромной проблемой, от которой страдают миллионы людей во всем мире», — говорит McKinsey. «Несмотря на то, что существуют лекарства для лечения сердечной недостаточности , люди с этим заболеванием по-прежнему часто имеют низкое качество жизни и умирают с угрожающей скоростью. Мы считаем, что это открытие может обеспечить новый путь для лечения сердечной недостаточности с помощью особого механизма».
Прогрессу терапевтических манипуляций с HDAC6 для лечения сердечной недостаточности способствует тот факт, что ингибиторы HDAC6 активно разрабатываются для лечения других состояний, включая нейродегенерацию и рак, хотя McKinsey предупреждает, что у людей, получающих ингибиторы HDAC6, необходимо более тщательно контролировать сердце. .
«Наши данные показывают, что в некоторых случаях, если вы подавляете этот фермент, сердце может стать слишком жестким», — говорит McKinsey. «Тем не менее, мы твердо поддерживаем продолжение клинической разработки ингибиторов HDAC6, поскольку этот класс соединений имеет большие перспективы для лечения различных разрушительных заболеваний, включая определенные формы сердечной недостаточности».
Исследование продолжается
Исследователи CU планируют продолжить изучение роли HDAC6 в ригидности сердца, включая тестирование ингибиторов HDAC6 на доклинических моделях систолической сердечной недостаточности, где тайтин слишком «податлив», и разработку генной терапии для обеспечения активированным HDAC6 сердцу, которое слишком жестко. Большая часть их работы проходит в лаборатории Вульфа, которая является одной из немногих лабораторий в мире, которые могут изолировать и изучать механику миофибрилл.
«Мы можем выделить белки, которые управляют сокращением и расслаблением сердца таким образом, чтобы сохранить его механическую функцию», — говорит Вульф. «Мы можем сделать это из замороженной ткани, из нашего банка сердца человека или из животных. Мы убираем все остальное, кроме тех белков, которые сокращаются и расслабляются. Они являются фундаментальной основой функции сердца. Эта система позволила нам обнаружить, что HDAC6 напрямую регулирует жесткость миофибрилл, скорее всего, путем деацетилирования тайтина».
«Мы считаем, что это важное открытие, и нам еще многое предстоит сделать», — добавляет McKinsey. «Научное открытие представляет собой ряд строительных блоков, и мы считаем, что это ключевой строительный блок, который позволяет нам лучше понять механику сердца на молекулярном уровне , а также предлагает терапевтический потенциал. Мы будем продолжать энергично работать над детали действия HDAC6 в сердце ».
