Команда исследователей Института рака Дана-Фарбер обнаружила, что выживание некоторых миелоидных и лимфоидных лейкозов зависит от молекулярного комплекса под названием PI3Kgamma. Исследование предоставляет как механистические, так и доклинические доказательства, подтверждающие быстрое начало клинических испытаний на пациентах с острым миелолейкозом (ОМЛ) для проверки существующего лекарства, ингибирующего комплекс, называемого эганелисиб, как отдельно, так и в сочетании с наиболее часто используемой химиотерапией против ОМЛ — цитарабином. . Исследование было опубликовано в журнале Nature.
«Учитывая то, что мы наблюдали, мы можем очень быстро перейти к приему этих лекарств, которые кажутся безопасными и хорошо переносимыми, пациентам с ОМЛ», — говорит главный исследователь Эндрю Лейн, доктор медицинских наук, врач-ученый. в программе лечения лейкемии у взрослых в Дана-Фарбер. «Мы планируем начать клинические испытания в следующем году».
Лечение ОМЛ продвинулось вперед за последнее десятилетие, но у большинства пациентов после лечения в конечном итоге возникает рецидив. Терапия, нацеленная на мутации, связанные с ОМЛ, предоставила варианты для некоторых пациентов, хотя рак в конечном итоге эволюционирует, чтобы уклониться от терапии.
Команда Дана-Фарбер применила другой подход к поиску терапевтических целей. Вместо того, чтобы сосредоточиться на мутациях, первый автор Цинъюй Луо, доктор медицинских наук, научный сотрудник лаборатории Лейна, использовал полногеномную интерференцию CRISPR для поиска генов, которые необходимы для роста клеток ОМЛ.
Он нашел многообещающий хит. Подмножество лейкозных клеток выживало за счет гена PI3KR5. Этот ген производит важную часть комплекса PI3Kgamma.
Это совпадение было привлекательным отчасти потому, что комплекс PI3Kgamma уже изучался ранее, хотя и не в сфере борьбы с отмыванием денег. Кроме того, уже существовало лекарство, подавляющее его. Этот препарат, эганелисиб, был протестирован в исследованиях на некоторых солидных опухолях для усиления иммунотерапии рака.
Однако Луо и Лейн обнаружили совершенно другой механизм действия, при котором препарат может воздействовать непосредственно на клетки лейкемии, останавливая их рост.
Чтобы подтвердить эту гипотезу, команда лечила эганелисибом модели животных, содержащие ксенотрансплантаты лейкемии, полученные от пациента. Они обнаружили, что ксенотрансплантаты лейкемии, которые, по прогнозам, будут сильно зависеть от PI3Kgamma, уменьшались, а животные модели выживали дольше при лечении эганелисибом.
Изучив данные Атласа генома рака (TCGA), команда обнаружила, что пациенты с ОМЛ, по прогнозам, чувствительные к эганелисибу, не так хорошо выживают с точки зрения выживаемости при использовании существующих методов лечения по сравнению с пациентами с отрицательными биомаркерами. Это открытие предполагает, что эта группа пациентов, которую можно идентифицировать по высоким уровням экспрессии PI3KR5, нуждается в новых лекарствах и потенциально может получить пользу от лечения эганелисибом.
«Это препарат, который готов к испытанию на пациентах с ОМЛ», — говорит Лейн. «Он уже использовался в клинических испытаниях для многих пациентов с солидными опухолями».
Луо, который инициировал это исследование с целью улучшения существующих методов лечения ОМЛ, также лечил животных на моделях лейкемии только цитарабином и эганелисибом в сочетании с цитарабином. Команда обнаружила, что те, кто лечился комбинацией эганелисиба и цитарабина, выживали дольше, чем те, кто лечился только цитарабином, независимо от чувствительности лейкемии только к ингибированию PI3Kgamma.
Наблюдения показали, что эти два лекарства действуют синергически. Луо исследовал и обнаружил, что ингибирование PI3Kgamma также приводит к подавлению метаболического процесса лейкозных клеток, называемого окислительным фосфорилированием (OXPHOS). Клетки лейкемии зависят от OXPHOS как источника энергии, и подавление OXPHOS может привести к их гибели.
Луо также обнаружил, что клетки лейкемии, которые выживают при стандартном лечении цитарабином, как правило, более зависимы от PI3Kgamma, чем до лечения. Эти выжившие лейкозные клетки, являющиеся причиной рецидива ОМЛ, могут быть уязвимы для комбинированной терапии эганелисибом и цитарабином.
«Мы хотим синергии, когда два препарата взаимодействуют друг с другом», — говорит Луо. «Благодаря ингибированию PI3Kgamma эганелисиб оказывает последующий эффект подавления энергетического пути, важного при рецидиве ОМЛ».
Сейчас команда сосредоточена на разработке клинических исследований для пациентов.
«Это исследование дает научное обоснование клинического применения , а также помогает нам понять, как открытия применимы к потребностям наших пациентов», — говорит Лейн. «Дана-Фарбер — одно из уникальных мест, где вы можете перейти от молекулярной биологии в лаборатории к тестированию на моделях, основанных на образцах пациентов, а затем быстро начать клинические испытания на основе этой науки».
