Каждый раз, когда объявляется о новом лекарстве от рака, сотни исследователей проводят годы за кулисами, работая над созданием и тестированием новой молекулы. Препарат должен быть не только эффективным, но и максимально безопасным и простым в производстве — и этим исследователям приходится выбирать среди тысяч возможных вариантов его химической структуры.

Но создание каждой возможной молекулярной структуры для тестирования — трудоемкий процесс, даже если исследователи просто хотят изменить один атом углерода.

Новая методика, опубликованная химиками Чикагского университета и фармацевтической компанией Merck & Co. в журнале Science , предлагает способ обойти этот процесс, позволяя ученым быстро и легко производить новые интересующие молекулы.

«Это позволяет вам вносить изменения в сложную молекулу без необходимости полностью начинать процесс проектирования », — сказал Марк Левин, доцент кафедры химии Калифорнийского университета в Чикаго и соавтор нового исследования. «Мы надеемся ускорить открытие за счет сокращения времени и энергии, затрачиваемых на этот процесс».

Бульдозер дом

Поскольку исследователи рассматривают молекулу, есть много настроек, которые они могут захотеть проверить. Например, присоединение пары атомов водорода вместо атомов азота может облегчить усвоение препарата организмом. Возможно, удаление одного атома углерода уменьшит определенный побочный эффект. Но на самом деле создать эту новую молекулу может быть на удивление сложно.

«Несмотря на то, что на первый взгляд это выглядит как крошечный переключатель, есть определенные вещи, которые невозможно исправить, не вернувшись к началу и не начав с нуля», — сказал Левин. «Это как если бы вы разговаривали с подрядчиком о переделке одной ванной в вашем доме, а он говорит: «Извините, нам придется снести весь дом бульдозерами и начать все сначала».

Лаборатория Левина поставила перед собой цель обойти этот трудоемкий процесс и позволить ученым внести одно или два изменения в почти готовую молекулу.

В данном случае они хотели иметь возможность вырезать одну связь из популярного и полезного класса молекул, называемых оксидами хинолина, и превратить их в молекулы другого типа, называемые индолами. «По сути, мы хотим вытащить один атом углерода и оставить все остальное связанным, как будто его никогда и не было», — сказал Левин.

Они наткнулись на старую технику 1950-х и 60-х годов, которая использует свет для катализа определенных реакций. Сегодня он не используется широко, потому что метод был мощным, но неизбирательным; ртутные лампы, использовавшиеся в 1960-х годах, излучали полный спектр света, который запускал в молекуле слишком много реакций, а не только те, которые нужны ученым.

Но Джису Ву, доктор философии из Калифорнийского университета в Чикаго. студент и первый автор новой статьи, подумал, что результаты могут быть другими с более новыми светодиодными лампами, которые стали доступны в последнее десятилетие. Эти лампы можно запрограммировать на излучение только определенных длин волн света.

Это сработало. Облучая только определенной длиной волны, ученые могли катализировать только одну конкретную реакцию, которая быстро и легко разрезала углеродные связи.

Левин, Ву и их коллеги хотели выяснить, насколько полезным может быть этот метод. Они работали с Алеком Кристианом, ученым из фармацевтической компании Merck, чтобы протестировать его на нескольких различных наборах молекул.

Метод оказался многообещающим для нескольких семейств молекул.

«Например, мы показали, что можем взять лекарство от холестерина питавастатин и превратить его в другое лекарство от холестерина, называемое флувастатином. Это две совершенно разные молекулы, связанные только делецией одного атома углерода», — сказал Ву. «До этого метода вам приходилось делать его из двух совершенно разных процессов и исходных материалов. Но мы смогли просто взять одно лекарство и превратить его в другое лекарство за одно преобразование».

Ученые надеются, что этот процесс может облегчить и ускорить процесс создания новых молекул, особенно тех, которые включают это конкретное преобразование, которое химики называют «скаффолд-хоп».

«Существуют все виды скаффолд-хмеля, из которых можно получить очень полезную молекулу, но требуемое время просто недопустимо, и поэтому химики никогда не смотрят на это», — сказал Левин. «Возможно, там прячутся феноменальные лекарственные соединения, потому что у команд просто не было времени, чтобы начать все сначала».

Кристиан согласился: «Я видел, как некоторые проекты оказывались на распутье, потому что кто-то хотел попробовать такое изменение, но потребовался бы месяц даже на то, чтобы отработать первоначальную химию. В то время как с этим процессом вы могли бы получить свой ответ в в день. Думаю, многие захотят использовать этот метод».

Чтобы провести часть этого исследования, ученые использовали луч ChemMatCARS в Advanced Photon Source, огромной рентгеновской синхротронной установке в Аргоннской национальной лаборатории Министерства энергетики США.