Многоцентровая исследовательская группа во главе с Онкологическим центром Андерсона Университета Техаса разработала первый препарат для лечения неконтролируемой секреции муцинов в дыхательных путях, которая вызывает потенциально опасные для жизни симптомы у миллионов американцев, страдающих астмой, хронической обструктивной болезнью легких. ХОБЛ) и кистозный фиброз (МВ), а также заболевания легких, возникающие в результате рака и лечения рака. Исследование было опубликовано сегодня в Nature.

«Слизь является серьезной проблемой в легочной медицине, потому что у людей с этими распространенными заболеваниями легких густая слизь может блокировать дыхательные пути и вызывать симптомы, варьирующиеся от легкого кашля до очень серьезного снижения функции легких», — сказал Бертон Дики, доктор медицинских наук, профессор. пульмонологии и соавтора исследования. «Большинство лекарств от этих состояний работают, чтобы уменьшить воспаление или расширить дыхательные пути, чтобы помочь людям лучше дышать, но слизь — самая серьезная проблема. Наши исследования создали первое лекарство, которое остановит секрецию муцинов на своем пути».

Мукообструктивные заболевания легких поражают сотни миллионов людей во всем мире. В США около 25 миллионов человек страдают астмой, у 16 ​​миллионов взрослых диагностирована ХОБЛ, а муковисцидоз является наиболее распространенным опасным для жизни генетическим заболеванием. Многие онкологические больные заканчивают болезнью легких, потому что их лечение рака или сам рак оставляют их с ослабленным иммунитетом.

В норме муцины постепенно высвобождаются в дыхательные пути, где они поглощают воду и образуют тонкий слой защитной слизи, задерживающей болезнетворные микроорганизмы и легко удаляемой ресничками. При слизисто-обструктивных заболеваниях легких внезапно высвобождаются большие объемы муцинов, которые, будучи неспособными поглощать достаточное количество воды, образуют густую слизь, которая может закупоривать дыхательные пути и нарушать функцию легких.

Лаборатория Дики начала изучать секрецию муцина два десятилетия назад и ранее идентифицировала ключевые гены и задействованные белки, показав, как синаптотагмин и комплекс SNARE, подобный тому, который обнаружен в нейронах, способствуют ключевому процессу слияния мембран, запускаемому Ca2+.

«Мы создали картину того, как выглядел секреторный механизм, и мы знали всех основных игроков», — сказал Дики. «Как только у нас появилось представление о том, как все части работают вместе, мы определили, что синаптотагмин-2 (Syt2) является лучшим белком для блокирования секреции муцина, потому что он активируется только при высоком уровне стимуляции. Таким образом, блокирование активности Syt2 должен предотвращать внезапное массивное высвобождение муцина, не нарушая медленную, устойчивую исходную секрецию муцина, которая необходима для здоровья дыхательных путей».

В этом исследовании, проведенном совместными усилиями доктора медицины Андерсона, Стэнфордского медицинского университета и Ульмского университета, исследователи подтвердили, что Syt2 является жизнеспособным терапевтическим целевым белком в нескольких типах доклинических моделей. Филип Джонс, доктор философии, вице-президент Therapeutics Discovery и глава Института прикладной науки о раке, разработал связанный углеводородом пептид SP9 для блокирования Syt2 на основе структур, разработанных сотрудниками Стэнфордского университета, в том числе старшим соавтором. автор Аксель Брюнгер, доктор философии, профессор молекулярной и клеточной физиологии.

Сшитые пептиды представляют собой недавнюю терапевтическую разработку, включающую модифицированные аминокислоты, которые образуют поперечные углеводородные мостики, сохраняя свою структуру жесткой, чтобы они могли связываться с белком-мишенью и проявлять повышенную стабильность. Сшитые пептиды использовались для лечения других заболеваний, включая рак, но SP9 представляет собой первый сшитый пептид, который будет использоваться в качестве ингаляционного терапевтического средства.

В реконструированной модели системы в Стэнфордской лаборатории Брунгера Ин Лай, доктор философии, использовал SP9 для успешного разрушения слияния мембран, запускаемого Ca2+. Ульмская лаборатория Манфреда Фрика, доктора философии, использовала SP9, конъюгированный с проникающим в клетку пептидом, в культивируемых эпителиальных клетках для ингибирования быстрой секреции муцина. Затем лаборатория Дики использовала аэрозольную версию на мышиной модели, чтобы подтвердить, что препарат снижает секрецию муцина и закупорку дыхательных путей слизью. Важно отметить, что SP9 не влиял на путь медленного высвобождения нормальной секреции муцина.

«Ингаляционный препарат, подобный этому, может помочь кому-то во время острого приступа заболевания дыхательных путей, останавливая быструю секрецию муцина и, соответственно, избегая образования густой слизи. Вы не можете перемещать воздух через дыхательные пути , которые закупорены», — сказал Дики. «Было показано, что при астме, ХОБЛ и муковисцидозе постоянные пробки приводят к наиболее серьезным заболеваниям. Теперь у нас есть лекарство, которое может оказаться очень важным, если его эффективность будет доказана в клинических испытаниях».

Сшитый пептид SP9 будет дополнительно очищен перед тем, как перейти к исследованиям на людях , что типично для терапевтических средств на данном этапе разработки, и через пару лет может пройти клинические испытания.

Дики и соавторы являются изобретателями патентной заявки, относящейся к SP9.