Наличие здоровых митохондрий, органелл, которые производят энергию во всех наших клетках, обычно предвещает долгую здоровую жизнь, как у людей, так и у C. elegans, крошечного недолговечного червя-нематоды, который часто используется для изучения процесса старения.

Исследователи из Института Бака идентифицировали новую молекулу, подобную лекарству, которая поддерживает здоровье митохондрий посредством митофагии — процесса, который удаляет и перерабатывает поврежденные митохондрии в многоклеточных организмах. Соединение, получившее название MIC, является природным соединением , которое продлило продолжительность жизни C. elegans, улучшило патологию в моделях нейродегенеративных заболеваний C. elegans и улучшило митохондриальную функцию в мышечных клетках мыши. Результаты опубликованы в журнале Nature Aging от 13 ноября 2023 года .

Влияние митохондриальной дисфункции на возрастные заболевания

Дефектная митофагия связана со многими возрастными заболеваниями. Это связано с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Паркинсона и Альцгеймера; он играет роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, включая сердечную недостаточность; влияет на метаболические расстройства, включая ожирение и диабет 2 типа; он участвует в атрофии мышц и саркопении и имеет сложную связь с прогрессированием рака.

Несмотря на то, что вмешательства, восстанавливающие митофагию и способствующие устранению поврежденных митохондрий, имеют большие перспективы для лечения этих состояний, ни один метод лечения не был одобрен для использования человеком, несмотря на достижения в этой области.

Что такое МИК?

MIC (соединение, индуцирующее митофагию) представляет собой кумарин, который представляет собой естественное биоактивное соединение , обладающее антикоагулянтными, антибактериальными, противогрибковыми, противовирусными, противораковыми и антигипергликемическими свойствами (среди прочих), а также антиоксидантом с нейропротекторным действием. Кумарин содержится во многих растениях и в высоких концентрациях содержится в некоторых видах корицы, которая является одним из наиболее частых источников воздействия этого вещества на человека.

Новый механизм действия в митофагии

Проект начался с мышиной модели болезни Паркинсона, где исследователи из лаборатории Джули Андерсен, доктора философии, старшего автора статьи, изучали известные усилители митофагии, включая рапамицин.

«Соавтор Шанкар Чинта, доктор философии, начал проверять природные соединения в нейрональных клетках , и MIC оказался большим успехом», — сказала она. «Вместо того, чтобы сразу же использовать МИК на мышиной модели, мы хотели понять его влияние на общее старение и определить механизм его действия, поэтому мы перенесли работу на червя, где обнаружили, что МИК находится в другом классе молекул, которые усиливают экспрессию ключевого белка TFEB».

В рамках усилий, возглавляемых Андерсеном и ученым-исследователем Манишем Чамоли, доктором философии, ведущим автором исследования, исследователи обнаружили, что MIC усиливает активность транскрипционного фактора TFEB, который является главным регулятором генов, участвующих в аутофагии и лизосомальных функциях. Аутофагия — это процесс внутриклеточной переработки, при котором клетки очищают поврежденные белки; он черпает свои способности из лизосомы. Исследователи обнаружили, что MIC значительно увеличивает продолжительность жизни C. elegans, а также предотвращает митохондриальную дисфункцию в клетках млекопитающих.

«Эта статья помогает поддержать общее представление о том, что TFEB является ключевым регулятором аутофагии, продлевающим продолжительность жизни», — сказала профессор Бака и главный научный сотрудник Мален Хансен, доктор философии, которая участвовала в работе над статьей. Она добавила: «Митофагия — это селективная и очень важная форма аутофагии. В этой области TFEB признана игроком, когда дело доходит до контроля качества митохондрий. Это исследование обеспечивает возможный трансляционный путь для индукции митофагии зависимым от TFEB способом».

Связь между мозгом и кишечником

Механистически MIC действует выше TFEB, ингибируя индуцированную лигандом активацию рецептора ядерного гормона DAF-12 (у червей)/FXR (у человека), что, в свою очередь, вызывает митофагию и продлевает продолжительность жизни.

FXR наиболее известен своей способностью действовать в печени и кишечнике, поддерживая липидный гомеостаз, где он регулирует уровни TFEB в рамках цикла голодания, но недавно было показано, что TFEB также присутствует в нейронах головного мозга. Это дало Андерсену подсказку, необходимую для того, чтобы собрать воедино потенциальный механизм действия MIC в последнем случае.

«Это исследование открывает еще одну часть головоломки, когда дело доходит до понимания связи мозга и кишечника с точки зрения здоровья и болезней», — сказал Андерсен.

FXR регулируется солями желчных кислот, которые образуются в микробиоме кишечника . «Микробиом кишечника влияет на использование организмом желчных кислот. Старение влияет на наш микробиом», — сказал Чамоли.

«Если уровень желчных кислот неправильный, это препятствует митофагии. Вот как FXR может влиять на здоровье нейронов. Нейроны имеют много митохондрий, что делает митофагию важной с точки зрения нейродегенерации», — сказал он, отметив, что проводятся эксперименты по изучению нейронального FXR. в качестве терапевтической мишени для лечения болезни Альцгеймера.

МИК как общий геропротекторный препарат

«Существует узкое место в усилиях по разработке потенциальных терапевтических средств в области генетики, и узкое место заключается в том, что у нас недостаточно молекул в разработке», — сказал Гордон Литгоу, доктор философии, профессор Бака и вице-президент по академическим вопросам. и старший соавтор. «МИК — отличный кандидат для продвижения, учитывая его терапевтический эффект на нескольких моделях и тот факт, что это молекула природного происхождения».

Чамоли подчеркнул прямую связь между митофагией и старением, предположив, что препараты, усиливающие этот процесс, могут предложить лечение, выходящее далеко за рамки нейродегенерации или атрофии мышц. Он добавил: «Все эти возможности можно изучить в Баке, где исследовательская среда поддерживает такие усилия».