Ничто не живет вечно, но по сравнению с другими клетками организма гемопоэтические стволовые клетки (ЗСК) удивительно долговечны. ЗКП являются кроветворными клетками — они дают начало быстро делящимся клеткам-предшественникам, которые, в свою очередь, генерируют сотни миллиардов клеток для удовлетворения ежедневной потребности в эритроцитах, доставляющих кислород, борющихся с болезнями лейкоцитах и тромбоцитах.
ЗКП обычно остаются в спящем состоянии в костном мозге , однако они обладают способностью постоянно активировать и пополнять клетки крови, поддерживая относительно молодой профиль на протяжении всей жизни организма. В чем секрет долгоживущих ГСК, которые предотвращают последствия старения? Команда под руководством исследователей из Медицинского колледжа Бэйлора обнаружила в журнале Nature Cell Biology, что фермент циклофилин А, который вырабатывается в больших количествах в ЗКП, является ключом к сохранению этими клетками регенеративного потенциала и предотвращению эффектов старения.
Да здравствуют стволовые клетки
«Движущей силой клеточного старения является накопление белков, которые достигли конца своего срока полезного использования», — сказал автор-корреспондент доктор Андре Катик, доцент и научный сотрудник CPRIT в области исследований рака в Хаффингтонском центре старения в Бэйлоре. «С возрастом белки имеют тенденцию неправильно сворачиваться, агрегироваться и накапливаться внутри клетки, что приводит к токсическому стрессу, который может нарушить функцию клетки».
Клетки, которые часто участвуют в клеточном делении, например клетки-предшественники , могут избавляться от белковых агрегатов путем разбавления. С другой стороны, долгоживущие ЗКП, которые делятся нечасто, сталкиваются с проблемой накопления неправильно свернутых белков и последующего токсического стресса. Тем не менее, ГСК остаются невосприимчивыми к старению. Как они это делают?
«Понимание молекулярных механизмов , которые способствуют старению ГСК, не только вносит вклад в область биологии нормальных ГСК, но также может иметь важное клиническое значение для лечения рака », — сказала соавтор работы, доктор Лорен Маникс, которая работала в лаборатории Catic во время работы над этим проектом.
Молекулярные шапероны в действии
Предыдущие исследования показали, что клетки млекопитающих экспрессируют несколько сотен молекулярных шаперонов — белков, которые сохраняют или изменяют трехмерную конформацию существующих белков. Циклофилины, одни из наиболее распространенных шаперонов, участвуют в процессе старения. Однако то, как они влияют на клеточные белки, ранее не изучалось.
Работая с мышами, исследователи впервые охарактеризовали содержание белка в ЗКП и обнаружили, что циклофилин А является распространенным шапероном. Дальнейшие эксперименты показали, что экспрессия циклофилина А значительно снижается в старых ЗКП, а генетическое устранение циклофилина А ускоряет естественное старение в компартменте стволовых клеток. Напротив, повторное введение циклофилина А в старые ЗКП улучшало их функцию. В совокупности эти данные подтверждают, что циклофилин А является ключевым фактором долговечности ЗКП.
Связь циклофилина А, внутренне неупорядоченных белков и долговечности ГСК
Затем команда исследовала белки, с которыми взаимодействует циклофилин А, сохраняя их стабильность. «Мы обнаружили, что белки, обогащенные внутренне неупорядоченными областями, часто являются мишенью шаперона», — сказал Катик.
Белки с внутренней неупорядоченностью естественным образом меняют свою трехмерную конформацию для взаимодействия с различными белками, нуклеиновыми кислотами или другими молекулами. Следовательно, белки, богатые внутренне неупорядоченными областями, регулируют многие клеточные процессы, способствуя специфической активности между молекулами.
«Из-за своей гибкой природы внутренне неупорядоченные белки по своей природе склонны к агрегации. Циклофилин А поддерживает эти белки в выполнении своих функций и одновременно предотвращает их слипание», — сказал Катик.
Кроме того, полученные данные позволяют предположить, что циклофилин А взаимодействует с внутренне неупорядоченными белками с момента их синтеза. «Пока эти белки производятся, циклофилин А следит за тем, чтобы они сохраняли соответствующую конформацию и поддерживались на достаточном уровне», — сказал Катик. «Генетическое истощение циклофилина А приводит к тому, что в стволовых клетках явно отсутствуют внутренне неупорядоченные белки».
«Впервые наше исследование показало, что производство неупорядоченных белков и поддержание структурного разнообразия белков в клетке играет роль в старении HSC», — сказал Маникс.
