Серповидно-клеточная анемия является крайне изнурительным заболеванием, которым страдает до 40% населения африканских стран, при этом пациенты страдают от эпизодов мучительной боли, повреждения органов и сокращения продолжительности жизни. Это заболевание вызвано мутацией гена, который вырабатывает гемоглобин, белок, который переносит кислород в эритроцитах, при этом поврежденный гемоглобин искажает форму эритроцитов, вызывая болезненные и потенциально опасные для жизни закупорки кровеносных сосудов. Однако ученые поняли, что увеличение производства здоровой формы этого белка (фетального гемоглобина, который обычно вырабатывается только в утробе матери) может обеспечить революционное лечение этих пациентов.
В своей текущей статье « Модели и механизмы заболеваний » Митчелл Вайс и его коллеги из Детской исследовательской больницы Св. Иуды в Мемфисе, США, исследовали многообещающее новое лечение, которое разрабатывается в лаборатории Вайса и работает путем редактирования генов, чтобы включить производство это здоровый, фетальный гемоглобин во взрослых эритроцитах . При тестировании лечения на мышах исследователи обнаружили, что, хотя у лабораторных мышей были симптомы серповидно-клеточной анемии, ген фетального гемоглобина и окружающая его ДНК не были правильно сконфигурированы, что делало революционное лечение стволовыми клетками неэффективным или даже вредным для животных. , и вызывает озабоченность по поводу будущих исследований по тестированию новых генных методов лечения на этих лабораторных мышах.
Прежде чем новое лечение можно будет испытать на людях, ученые проверяют его на лабораторных животных, поэтому Вайс и его коллеги опробовали свою новую генную терапию на двух типах мышей, несущих симптомы серповидноклеточной анемии: так называемых «Беркли» и «Таунсе». мышей. Во- первых, они удалили стволовые клетки — клетки костного мозга, запрограммированные на превращение в эритроциты — у мышей, и использовали редактирование генов, чтобы изменить часть ДНК стволовых клеток, чтобы включить ген гемоглобина здорового плода. Затем ученые поместили эти перепрограммированные стволовые клетки обратно мышам и наблюдали за животными в течение 18 недель, чтобы выяснить, как на них повлияло лечение.
Удивительно, но 70% мышей Беркли умерли от терапии, и она только активировала выработку целебного гена фетального гемоглобина в 3,1% стволовых клеток мыши. Напротив, экспериментальное лечение активировало ген фетального гемоглобина в 57% эритроцитов у мышей Townes и не влияло на выживаемость животных. Однако уровни фетального гемоглобина, продуцируемого в эритроцитах мышей Таунса, были в 7–10 раз ниже, чем при использовании этого подхода в человеческих клетках, выращенных в лаборатории, и недостаточно высоки, чтобы уменьшить клинические признаки серповидно-клеточной анемии.
Затем Вайс и его коллеги захотели выяснить, почему этот новый метод лечения не был успешным у мышей Беркли, которых десятилетиями использовали для тестирования методов лечения серповидно-клеточной анемии. Доктор Вайс говорит: «Мы поняли, что недостаточно знаем о генетических конфигурациях этих мышей». Поэтому команда секвенировала гены гемоглобина и окружающую ДНК мышей Беркли и обнаружила, что вместо единственной копии мутировавшего человеческого гена у мышей было 22 случайно расположенных, расщепленных копии мутировавшего гена серповидно-клеточной анемии человека и 27 копий гемоглобина плода человека, которые команда надеялась активировать, чтобы вылечить мышей от болезни. Этот сложный генетический состав вызвал фатальные последствия, когда ученые протестировали генную терапию на мышах Беркли, поскольку редактирование нескольких копий гена может повредить ДНК.
Напротив, у мышей Таунса были только единичные копии мутировавшего гена гемоглобина человека и гена, который производит гемоглобин плода человека. Однако у этих мышей, вероятно, отсутствовали важные фрагменты ДНК, которые обычно регулируют выработку гена фетального гемоглобина у людей. Следовательно, они не могли производить достаточное количество этого полезного белка, чтобы облегчить симптомы у мышей.
Доктор Вайс прокомментировал: «Наши результаты помогут ученым, использующим мышей Беркли и Таунса, решить, кого из них использовать для решения их конкретного исследовательского вопроса, касающегося серповидно-клеточной анемии или гемоглобина. Кроме того, эта работа служит напоминанием ученым о необходимости тщательного изучения генетики мышей , которых они используют для изучения болезней человека и поиска подходящей мыши для работы».
