Как новый кровеносный сосуд на чипе может помочь исследователям лучше понять сосудистые мальформации

Прочитано: 132 раз(а)


Наши тела состоят из 60 000 миль сложных труб, которые играют жизненно важную роль в транспортировке питательных веществ по всему телу, удалении отходов и снабжении наших органов свежим кислородом и кровью.

Сосудистые мальформации (ВМ) представляют собой группу редких генетических заболеваний, вызывающих аномальное формирование вен, артерий, капилляров или лимфатических сосудов при рождении. ВМ могут мешать работе наших драгоценных труб, вызывая закупорку, плохой дренаж и образование кист и клубков.

Чтобы удовлетворить потребность в дальнейших исследованиях, Уильям Полачек, доктор философии, доцент Объединенного факультета биомедицинской инженерии UNC-NCSU и факультета клеточной биологии и физиологии, и его команда, работающая в Медицинской школе UNC, разработали модель , которая имитирует ВМ, которые специфически вызваны мутацией PIK3CA — гена, который участвует в множественных типах лимфатических, капиллярных и венозных мальформаций.

Их работа была опубликована в Science Advances.

«Существует ряд проблем с курицей и яйцом, связанных с мутацией PIK3CA», — сказал Полачек. «Вызывает ли это что-то еще, что идет не так? Или есть что-то еще в окружающей среде, которая вызывает более серьезные последствия мутации? Работа в гораздо более контролируемой среде, такой как микрожидкостная модель, позволяет нам изолировать и выяснить, как генетика болезни связана с тем, что происходит в клетках».

VM вызваны мутациями в генах, которые направляют развитие сосудистой сети по всему телу. Каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы ( PIK3CA ) является одним из таких генов. Это метафорическая «горячая точка» для мутаций, которые способствуют порокам развития мелких кровеносных сосудов, заставляя кровь скапливаться под кожей.

Этот специфический тип сосудистой мальформации менее изучен, чем другие, и его обычно обнаруживают при рождении. Эти заболевания начинаются по мере развития ребенка. Поскольку на этом этапе развития ребенка происходит множество изменений, это может быть трудным для изучения исследователями.

Команда в процессе создания

Джули Блатт, доктор медицинских наук, профессор детской гематологии-онкологии в отделении педиатрии Университета Северной Каролины, увидела необходимость в новом подходе к моделированию заболевания, которым страдает большинство ее пациентов.

Доктор Блатт, заинтересованный в перепрофилировании противораковых препаратов для лечения детей с сосудистыми аномалиями, поднял трубку и позвонил Полачеку, инженеру-биомедику по профессии, чтобы спросить, может ли он создать микрожидкостную модель PIK3CA 0 . -специфические сосудистые мальформации.

Примерно в то же время Вен И Ау, доктор философии, работала над своей докторской степенью в UNC Catalyst, исследовательской группе, занимающейся изучением редких заболеваний в Фармацевтической школе Эшелмана. В конце концов, Ав начала использовать свой фундаментальный научный опыт в лаборатории Polacheck в другом проекте.

Помимо Блатта и Ав, лаборатория сотрудничает с Бойсом Гриффитом, доктором философии. на кафедре математики и программы вычислительной медицины, который помогает анализировать структуры сетей.

«Я думаю, что все эти части были необходимы для завершения работы», — сказал Полачек. «Это кое-что говорит о UNC, потому что несколько колледжей и факультетов работали вместе. Не было никаких препятствий для совместной работы над этим проектом».

Как работает микрожидкостная модель

Микрожидкостные модели — это невероятно маленькие — размером около миллиметра — трехмерные устройства, которые можно использовать для управления или имитации окружающей среды внутри тела. В этом случае небольшой кусочек здоровой ткани кровеносного сосуда находится внутри устройства. Оттуда исследователи могут ввести в модель определенные химические вещества и механические силы, чтобы имитировать состояние тела. Затем они инициируют мутацию PIK3CA.

Чтобы подтвердить, точно ли их модель отображает проявление болезни, команде пришлось провести исследование эффективности препарата.

В настоящее время для лечения сосудистых мальформаций используются два препарата: рапамицин и алпелисиб. Последний представляет собой недавно обнаруженный PIK3CA -специфический ингибитор, который недавно был одобрен FDA для лечения определенных типов рака молочной железы и спектров избыточного роста, связанных с PIK3CA. К настоящему времени доклинические исследования на мышах и пациентах показали, что алпелисиб более эффективен в лечении дефектов сосудистой мальформации.

Выбрав два препарата, Полачек и Трепет применили лечение к своим устройствам. Исследование было успешным.

«Раньше кровеносный сосуд был очень расширенным и большим», — сказал Аве, который был первым автором исследования. «При лечении лекарство смогло уменьшить его и более или менее вернуть ему нормальную форму и функцию. Мы были очень рады возможности воспроизвести некоторые результаты in vitro с помощью модели, которую мы построили. »

Двигаясь вперед, Awe и Polacheck стремятся воспроизвести открытие в тканях пациентов с сосудистыми мальформациями, особенно у тех, у кого нет мутации PIK3CA или нет четкой генетической информации. Их модель теперь можно использовать для оценки новых лекарств или для проведения синергетических исследований лекарств.

Несколько путей для будущего изучения

Теперь, когда они знают, что их модель работает, Вен и Полачек планируют использовать свою модель для изучения одного аспекта мутации, называемой временной динамикой, а также того, как мутация влияет на пороки развития лимфатической ткани.

Заболевание первоначально начинается с отдельной клетки, которая приобретает мутацию PIK3CA . Затем, подобно цепной реакции, последствия мутации в одной клетке распространяются на окружающие клетки, пока порок развития не сформируется полностью. В их текущей модели лаборатория не может имитировать этот естественный процесс.

Однако Вэнь уже работает над новым подходом к микрофлюидной модели. Она стремится создать платформу, которая позволит им начать со здоровых клеток, а затем «включить» мутацию и наблюдать за ее распространением в интересующей ткани. В конечном итоге это поможет им понять, как мутация способна воздействовать на другие клетки и перемещаться по пространству.

Сосудистые мальформации могут встречаться и в лимфатической ткани. В отличие от кровеносных сосудов, лимфатические сосуды обязаны перерабатывать лишнюю жидкость по всему телу и действуют как сверхмагистраль для иммунных клеток, чтобы добраться до очагов инфекции. Очень мало известно об основной клеточной биологии лимфатических эндотелиальных клеток, поэтому Полачек надеется провести исследование, подобное его последнему.

«Выходы немного отличаются, потому что функция лимфатических сосудов отличается от функции кровеносных сосудов», — сказал Полачек. «Сравнивая и противопоставляя то, что происходит на стороне крови и лимфы, мы также сможем узнать кое-что об основной биологии этих двух типов тканей».

Как новый кровеносный сосуд на чипе может помочь исследователям лучше понять сосудистые мальформации



Новости партнеров