Боль должна быть защитным механизмом. Она создает сильное ощущение, чтобы заставить нас отреагировать на раздражитель и предотвратить дальнейший вред. Но иногда травмы, повреждения нервов или инфекции могут вызывать длительные, сильные приступы боли, которые могут сделать повседневную жизнь невыносимой.

Что, если бы существовал способ просто отключить болевые рецепторы ? Исследователи Медицинской школы Университета Северной Каролины Брайан Л. Рот, доктор медицины, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии имени Майкла Хукера, и Грегори Шеррер, доктор фармакологии, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии и Центра нейронауки Университета Северной Каролины, только что доказали, что это возможно.

Используя инструмент, разработанный Ротом в начале 2000-х годов, лаборатории создали новую систему, которая уменьшает острую и вызванную повреждением тканей воспалительную боль в мышиных моделях. Хе Джин Кан, доктор философии, выпускница лаборатории Рота, а ныне доцент Университета Ёнсе в Корее, была первым автором исследовательской работы. Результаты были опубликованы в Cell.

«То, что мы разработали, потенциально является подходом генной терапии для хронической боли», — сказал Рот, который также является членом UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. «Идея заключается в том, что мы могли бы доставить этот хемогенетический инструмент через вирус к нейронам, которые чувствуют боль. Затем вы могли бы просто принять инертную таблетку и «выключить» эти нейроны, и боль буквально исчезнет».

Скромное начало хемогенетики

Нейробиологи десятилетиями пытались создать всеобъемлющую карту человеческого мозга. Если бы каждый тип клеток и каждый нейронный путь можно было бы идентифицировать, исследователи могли бы добиться больших успехов в неврологических исследованиях, включая возможность «включать» и «выключать» области мозга, чтобы анализировать их функции или имитировать лекарственную терапию.

В 90-х годах Рот, тогдашний профессор биохимии в Университете Кейс Вестерн Резерв (с дополнительными должностями в психиатрии, онкологии и нейронауках), хотел найти способ создания новых, мощных терапевтических средств, которые могли бы останавливать болезни, не вызывая отпугивающих побочных эффектов. Это была трудная задача, с фармакологической точки зрения. Поэтому Рот решил использовать перспективную технологию под названием «направленная молекулярная эволюция », которая по сути использует химически сконструированные молекулы для ускорения процесса эволюции в природе.

«Я понял, и многие другие поняли, что если бы вы могли создать сконструированный рецептор, который имел бы некоторые из тех же сигнальных свойств, что и интересующий вас препарат, и если бы вы могли поместить его в определенную область мозга или тип клеток, то вы могли бы имитировать эффекты препарата», — сказал Рот, который сейчас является руководителем проекта Программы скрининга психоактивных препаратов NIMH. «Мы предприняли несколько попыток в 90-х годах, как и другие люди, без особого успеха».

Возможность включать и выключать нейроны по желанию

Рот усовершенствовал хемогенетическую технологию в 2005 году. Используя дрожжи в качестве модельного организма , он сконструировал искусственный белковый рецептор, который можно было «разблокировать» только с помощью N-оксида клозапина — синтетического лекарственного соединения, которое стало инертным, поскольку были удалены все его терапевтические качества.

Инструмент, который также называют дизайнерскими рецепторами, активируемыми исключительно дизайнерскими наркотиками, или DREADD, действует как молекулярный замок и ключ, которые могут быть активированы только при введении в организм инертного соединения, похожего на наркотик. После активации технология может включать или выключать нейроны, фактически предоставляя исследователям возможность вносить высокоизбирательные изменения в нервную систему.

Методы были представлены научному сообществу в марте 2007 года в Трудах Национальной академии наук . С тех пор технология Рота использовалась тысячами исследователей по всему миру для изучения функций нейронов и разработки новых лекарств для лечения сложных нейропсихиатрических состояний — от депрессии и злоупотребления психоактивными веществами до эпилепсии и шизофрении.

Потенциальная генная терапия хронической боли

Каждый нейрон в нашем теле, который не является частью центральной нервной системы (ЦНС), принадлежит к периферической нервной системе (ПНС). Этот отдел нервной системы отвечает за передачу наших пяти ощущений в ЦНС, позволяет нашим мышцам двигаться и помогает в непроизвольных процессах, таких как пищеварение, дыхание и сердцебиение.

Относительно мало исследований было проведено по использованию хемогенетики в ПНС, просто из-за технических трудностей. ЦНС и ПНС настолько переплетены на клеточном, химическом и генетическом уровнях, что исследователям сложно применять свою технологию исключительно к ПНС.

«Многие гены, которые экспрессируются в периферической нервной системе, также экспрессируются в центральной нервной системе, особенно в мозге», — сказал Шеррер, который также является доцентом кафедры фармакологии Университета Северной Каролины. «Нам пришлось провести множество анализов и тестов, чтобы выделить как рецептор, так и лекарственно-подобное соединение, которое действует только на периферии».

Однако после семи долгих лет лаборатории Рота и Шеррера добились успеха. Исследователи основали свою новую систему на рецепторе гидроксикарбоновой кислоты 2 (HCA2), типе рецептора, участвующего в противовоспалительных процессах. Рецепторы HCA2 экспрессируются в ПНС и обычно активируются витамином B3. Используя мышиные модели, исследователи изменили рецепторы HCA2 таким образом, чтобы они могли связываться только с FCH-2296413, инертным лекарственно-подобным соединением, которое действует только в пределах ПНС.

Хемогенетическая система, называемая mHCAD, предназначена для вмешательства в ноцицепторы, затрудняя передачу сенсорными нейронами информации о боли в спинной и головной мозг. Если говорить точнее, mHCAD снижает их способность посылать электрические и химические сообщения, требуя более интенсивного, более болезненного стимула, чтобы вызвать восприятие боли.

Хотя технология еще далека от использования человеком, Рот и Шеррер уже думали о том, как лучше всего доставить технологию в организм: посредством генной терапии. Исследователи успешно ввели mHCAD в модель мыши, используя генетическую технологию, созданную коллегой и пионером генной терапии Джудом Самульски, доктором философии, выдающимся профессором фармакологии в Медицинской школе Университета Северной Каролины. Генная терапия использует инфекционные способности аденоассоциированного вируса (AAV), что позволяет исследователям доставлять mHCAD в интересующие болевые нейроны.

Будущее использование гемогенетики в ПНС

В 2013 году Национальные институты здравоохранения сформировали партнерство между федеральными и нефедеральными партнерами с общей целью картирования каждой клетки человеческого мозга и каждой нейронной цепи с помощью инновационных нейротехнологий под названием «Инициатива по исследованию мозга посредством развития инновационных нейротехнологий» (BRAIN).

Хемогенетическая технология Рота сыграла большую роль в инициативе BRAIN. На сегодняшний день десятки тысяч поставок вирусов и плазмид из лаборатории Рота были распространены, что привело к многотысячным публикациям. Теперь, когда технология распространилась на периферическую нервную систему , исследователи могут лучше изучать нейроны, которые производят восприятие прикосновения, температуры, положения тела, боли и многого другого.

«Существуют десятки классов нейронов ПНС, которые мы не до конца понимаем», — сказал Шеррер. «Используя этот новый инновационный инструмент, мы можем затем определить клеточные мишени, с которыми мы можем взаимодействовать для лечения заболеваний. Это будет важным инструментом для расширения наших знаний в области соматосенсорики и за ее пределами».