Метод предотвращает повреждение печени на животных моделях синдрома Алажиля

Прочитано: 92 раз(а)


Синдром Алажиля, генетическое заболевание, которое, по оценкам, поражает 1 из 30 000 человек, в большинстве случаев вызвано мутациями в гене JAG1. Мутации поражают несколько органов, включая печень, где они часто приводят к холестазу, состоянию, при котором поток желчи из печени останавливается или замедляется, что приводит к накоплению желчи, что со временем вызывает повреждение печени. Современные методы лечения направлены на замедление прогрессирования заболевания; единственным лекарством от заболевания печени при синдроме Алажиля является трансплантация печени.

Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора и сотрудничающих с ним учреждений обнаружили стратегию, которая предотвращает повреждение печени на животных моделях синдрома Алажиля. Опубликованный в журнале Hepatology подход открывает возможность для нового терапевтического подхода к болезни печени с синдромом Алажиля и, возможно, к некоторым другим состояниям, связанным с накоплением желчи.

«Одной из основных функций печени является отвод желчи, которая попадает в кишечник, чтобы помочь абсорбировать жиры и выводить токсины», — сказал автор-корреспондент доктор Хамед Джафар-Неджад, профессор молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре.

Здоровая печень выводит желчь через сеть протоков, называемую билиарным протоком, но при определенных состояниях, таких как синдром Алажиля, инфекции, токсины или травмы, количество протоков в желчном прококе может уменьшиться, иногда до менее чем половины того, что обычно присутствует в печени. здоровая печень. Меньшее количество протоков, клинически известное как недостаточность желчных протоков, означает меньший отток желчи из печени, что приводит к холестазу, который приводит к заболеванию печени.

Современные методы лечения направлены на устранение дефицита питательных веществ, снижение накопления желчи и облегчение сильного зуда, вызванного холестазом, для улучшения качества жизни и замедления прогрессирования заболевания .

Чтобы разработать новый подход к улучшению холестаза при синдроме Алажиля, команда работала с тремя моделями животных с состоянием, о котором они ранее сообщали. Первая модель была генетически сконструирована так, что у нее отсутствовала одна из двух нормальных копий гена Jag1 (аналогично пациентам с синдромом Алажиля), и она имела умеренный дефект развития желчных деревьев. Другие модели были разработаны путем манипулирования вторым геном в печени первой модели, что привело к серьезным или очень серьезным дефектам развития билиарного протока.

Интересно, что группа Джафара-Неджада ранее показала, что генетическое удаление одной копии другого гена, называемого Poglut1, в их первой мышиной модели с синдромом Алажиля значительно улучшило дефицит желчных протоков. Однако было неизвестно, будет ли снижение активности гена Poglut1 после того, как дефекты желчевыводящих путей уже произошли, полезным в этих моделях. В этом исследовании ученые исследовали, улучшит ли снижение уровня белка POGLUT1 после рождения с использованием другого подхода развитие билиарного протока.

Команда работала с Ionis Pharmaceuticals, компанией, которая впервые применила антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для лечения заболеваний человека. Команда Ionis разработала и создала ASO для мыши Poglut1. ASO представляют собой небольшие участки модифицированной ДНК, иногда содержащие РНК-подобные сегменты, которые обычно используются для уменьшения количества определенного белка в организме (в данном случае POGLUT1) путем вмешательства в процесс, который производит белок. ASO уже используются в клинической практике для лечения некоторых заболеваний, но, насколько известно исследователям, ни одно ASO не было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения заболеваний желчевыводящих путей.

«Наши мышиные модели с аномалиями желчевыводящих путей от умеренных до глубоких получили две постнатальные инъекции ASO, что, в свою очередь, снизило активность гена Poglut1, который продуцирует белок в печени», — сказал Джафар-Неджад. «Важно, что лечение значительно улучшило развитие желчных протоков и формирование желчных протоков, а также предотвратило фиброз и гибель клеток в печени без побочных эффектов».

Анализы передачи сигналов на основе клеток показали, что снижение уровня белка POGLUT1 способствует увеличению количества белка JAG1 и JAG1-опосредованной передачи сигналов, что, вероятно, является механизмом, посредством которого ASO улучшает плохо развитые билиарные протоки во всех трех животных моделях.

«Мы в восторге от этих результатов, поскольку они показывают, что можно способствовать формированию почти нормального билиарного протока у животных, которые уже страдают от значительного дефицита желчных протоков», — сказал Джафар-Неджад.

«Синдром Алажиля является одной из наиболее распространенных генетических причин холестаза у детей. Хотя необходимо проделать еще много работы, чтобы продемонстрировать эффективность этого подхода к лечению человеческого состояния, наше исследование впервые предлагает потенциальный терапевтический вариант для этих заболеваний. пациентов, что позволяет избежать необходимости в трансплантации печени. Мысль о том, что дети, страдающие этим заболеванием, могут получить облегчение без трансплантации, мотивирует нас работать над проектом», — сказал второй автор Дункан Фокс, аспирант лаборатории Джафар-Неджад.

«Наше исследование может быть полезно не только для лечения синдрома Алажиля, но также может помочь пациентам с другими состояниями, связанными с скоплением желчи», — сказал первый автор доктор Нима Никнежад, научный сотрудник лаборатории Джафара-Нежада, когда он работал над исследованием. этого проекта и в настоящее время старший научный сотрудник Nitto BioPharma.

Метод предотвращает повреждение печени на животных моделях синдрома Алажиля



Новости партнеров