Исследователи из Университета Цюриха определили трехмерную структуру рецептора, которая вызывает тошноту и рвоту в результате химиотерапии рака. В исследовании впервые объясняется, почему некоторые лекарственные препараты особенно хорошо помогают при смягчении этих побочных эффектов. Результаты также дают важную информацию о том, как разрабатывать соединения для эффективного лечения других заболеваний.

Большинство больных раком, которым необходимо пройти курс химиотерапии, беспокоятся о связанных с этим побочных эффектах, особенно тошноте и рвоте. Причиной этих неприятных эффектов является рецептор в мозге, который обычно активируется рецептором нейрокина-1. Во время химиотерапии этот рецептор сильно перегружен. Тот же рецептор также играет центральную роль во многих других медицинских проблемах, таких как мигрень, восприятие боли и зуд (сильный зуд).

С тех пор, как рецептор был обнаружен тридцать лет назад, команды по всему миру работали над поиском эффективных и длительных ингибиторов. До сих пор, однако, успех был ограничен: хотя многие соединения показали сильную активность в пробирке, только очень немногие из них работали на пациентах. Не было четкого объяснения, почему это так.

Трехмерный анализ структур объясняет, как они работают

Команда исследователей из отдела биохимии УЖ под руководством профессора Андреаса Плюктуна сумела раскрыть эту загадку. Они исследовали, как выглядит трехмерная структура рецептора, когда используются два эффективных препарата — Emend (aprepitant) и Akynzeo (netupitant). Они сравнили это с использованием раннего соединения, которое было активным только в пробирке. «Мы могли непосредственно видеть, как эффективные лекарства изменяли некоторые части рецептора, так что лекарства уже не могли легко вырваться», — объясняет доктор философии. кандидат Jendrik Schöppe, который провел структурный анализ. «Предыдущее соединение точно так же укладывалось на рецептор, но все же могло быстро покинуть его».

Новые решения для других медицинских проблем

Это исследование помогло биохимикам точно определить, какие химические структуры лекарств обеспечивают длительное прикрепление к рецептору и, следовательно, длительный эффект. «Этот результат дает важную информацию о том, как сделать такие сильнодействующие соединения в будущем», — говорит Плюктхун.

До настоящего времени множество других расстройств, подверженных влиянию этого рецептора (хотя другие рецепторы также играют роль), таких как мигрень, астма и желудочно-кишечные расстройства, а также воспаление и депрессия, еще не могли быть решены с помощью эффективных методов лечения. «Детальное понимание структуры рецептора и механизма ингибирования может дать этому исследованию новый импульс», — надеется Плюктхун.

Лучшее понимание долгосрочных эффектов

Исследователи полагают, что их результаты также могут быть полезны при поиске соединений, которые могут быть эффективны для других рецепторов . Прямое сравнение различных лекарств, связывающихся с одним и тем же рецептором, также дает важные подсказки о том, какие общие характеристики определяют длительно действующий клинически успешный препарат . «Мы могли это выяснить только потому, что могли непосредственно видеть структуру очень подробно, и это, в свою очередь, стало возможным только благодаря методам направленной эволюции и белковой инженерии, которые мы разработали за последние несколько лет, — объясняет Андреас Плюктун. — Это было долгосрочное вложение, которое окупилось.