В борьбе с пандемией COVID-19 вакцины на основе мРНК впечатляюще продемонстрировали свой потенциал. Используя эту технологию, ученые смогли быстро разработать и вывести на рынок вакцины против SARS-CoV-2, которые чрезвычайно эффективно защищают миллионы людей от тяжелого течения болезни COVID-19 или даже смерти.
Однако медицина на основе РНК может использоваться не только для борьбы с вирусами. Среди прочего, его также можно рассматривать в качестве кандидата на новый тип антибиотиков, которые можно использовать для индивидуального лечения бактериальных инфекций.
Какие предпосылки должны выполнять эти активные агенты и как они работают в бактериях — это исследовали исследователи из Вюрцбургского университета (JMU). Были задействованы группы из Института молекулярной биологии инфекций (IMIB) и Института исследований инфекций на основе РНК им. Гельмгольца (HIRI). Результаты своей работы они представляют в текущем выпуске Nucleic Acids Research.
Традиционные антибиотики все чаще терпят неудачу
«Число устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов растет во всем мире; лечение традиционными активными агентами терпит неудачу все больше и больше. Поэтому нам срочно нужны новые лекарства для целенаправленной и эффективной борьбы с этими патогенами», — говорит профессор Йорг Фогель. Фогель является заведующим кафедрой молекулярной биологии инфекций I в JMU и директором HIRI, а также соответствующим автором этого исследования.
Программируемые мРНК-антибиотики могут стать решением этой проблемы. Стратегия проста: «Мы вводим в бактерии короткие цепочки оснований, которые предназначены для точного соответствия определенным генам », — объясняет Фогель. Когда эти фрагменты связываются с соответствующей мРНК интересующего гена, они прекращают производство белка, и в идеале бактерия в результате погибает.
Выключено зеркальным отображением
В науке такой подход известен как «антисмысловая технология». Структура этих активных агентов является зеркальным отражением гена, что позволяет им эффективно его блокировать. Первые препараты, работающие по этому принципу, уже появились на рынке, например, для лечения последствий спинальной мышечной атрофии или гепатита С. Однако до сих пор мРНК-антибиотики использовались только в лабораториях.
В своем исследовании ученые из Вюрцбурга сосредоточились на бактериальных штаммах типа уропатогенной кишечной палочки (UPEC). В подавляющем большинстве случаев эти бактерии вызывают инфекцию мочевыводящих путей примерно у каждой второй женщины один раз в жизни. Чрезмерное использование антибиотиков в течение последних десятилетий привело к развитию резистентности к современным терапевтическим средствам у многих из этих бактерий, что особенно осложняет лечение часто возникающих рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей.
Ответы на три ключевых вопроса
Привлеченные исследовательские группы стремились ответить на три основных вопроса. Во-первых: являются ли разработанные активные агенты (в частности, антисмысловые пептидные нуклеиновые кислоты, нацеленные на мРНК основных бактериальных генов) специфичными? Другими словами, действительно ли они блокируют только один конкретный бактериальный ген? Или они, возможно, также влияют на другие мРНК? Ответ ясен: «Наши результаты показывают, что примененные пары оснований блокируют только интересующий ген», — говорит Фогель.
Во-вторых: как бактерия реагирует на транслокацию этих РНК-антибиотиков в клетку? Ответ: Бактерии проявляют стрессовую реакцию , а значит, к сожалению, не так, как хотелось бы. Это в основном связано с тем, что нуклеиновые кислоты антисмысловых пептидов имеют сравнительно большой размер. Таким образом, стресс возникает в первую очередь, когда эти биомолекулы пересекают бактериальную мембрану.
Однако есть и хорошие новости в отношении ответа на третий вопрос: можно ли уменьшить эти «фрагменты базовых пар»? Да, это так. «До сих пор ученые предполагали, что для предотвращения любого неспецифического связывания с другими генами необходимо от 9 до 14 пар оснований», — объясняет Фогель. Опубликованные результаты теперь показывают, что достаточно девяти пар оснований; таким образом, фрагменты могут быть относительно небольшими.
В целом, по мнению авторов исследования, результаты показывают, что антибиотики на основе мРНК в принципе подходят для борьбы с уропатогенными штаммами кишечной палочки. Однако, прежде чем использовать этот подход в клиниках, необходимо решить несколько важных вопросов. Тем не менее, существует острая необходимость: «Если мы не хотим наблюдать, как устойчивые к антибиотикам микробы мешают успехам современной медицины, нам нужны новые инструменты, облегчающие целенаправленное лечение патогенов», — говорит Йорг Фогель.
