На протяжении десятилетий ученые и врачи знали, что бактерии в почве способны производить стрептозотоцин, антибиотик, который также является важным средством лечения некоторых видов рака поджелудочной железы.

Однако менее ясно было, как именно бактерии смогли это сделать.

Команда исследователей под руководством Эмили Бальскус, профессора химии и химической биологии, распутала этот процесс, впервые продемонстрировав, что соединение вырабатывается ферментативным путем, и открыв новую химию, которая управляет этим процессом. Исследование описано в статье от 7 февраля, опубликованной в журнале Nature.

Что делает молекулу таким эффективным противораковым агентом, так это химическая структура, известная как нитрозамин — то, что Балькус назвал реактивной «боеголовкой» молекулы.

Известно, что нитрозамины обладают высокой реакционной способностью и токсичны для множества других соединений , и наиболее широко известны за пределами лечения рака как канцерогены, обнаруживаемые во всем, от табака до копченого мяса.

«Этот химический мотив имеет большое биологическое значение и был тщательно исследован», — сказал Балькус. «До нашей работы представление о том, как этот химический мотив генерировался в биологических системах, включало неферментативную химию — это было просто то, что происходило в правильных условиях».

Balskus и коллеги, однако, подозревали, что эта история может быть более сложной, и намеревались исследовать, развился ли у бактерий естественный путь производства нитрозаминовых соединений.

«Это то, что мы нашли в этой статье», объяснила она. «Мы обнаружили биосинтетические гены и биосинтетический фермент, которые бактерии используют для создания стрептозотоцина.

«И то, что это открыло, было большим сюрпризом с точки зрения того, как эта функциональная группа создается », — продолжила она. «Потому что оказывается, что он производится энзимом совершенно по-другому, чем все другие известные способы получения нитрозамина. Реакция имеет очень ограниченный, если таковой имеется, прецедент в биологической или синтетической химии».

Balskus и его коллеги обнаружили железозависимый фермент с двумя разными доменами, каждый из которых катализирует разные стадии процесса.

«Оба этих домена были связаны с другими химическими веществами в ферментах, но в контексте этого белка оба делают действительно новые вещи», — сказал Балькус. «В целом, с чисто химической точки зрения, это очень захватывающий фермент».

Это не менее захватывающе с биологической точки зрения, добавила она, потому что впервые показывает, что биология выработала особый путь производства нитрозаминов.

«И когда мы ищем в бактериальных геномах ферменты, которые похожи на этот, мы видим их много, в том числе некоторые в генных кластерах в человеческих патогенах и в организмах, которые живут в симбиозе с растениями», — сказал Балькус. «Таким образом, кажется, что мы недооценили, как природа может использовать такие соединения. Открытие того, что существуют специальные ферменты для создания такого типа функциональной группы, и тот факт, что это может быть сделано многими видами микробов, указывают на важную роль». за свою биологию. »

В дальнейшем, по словам Балькуса, она работает с коллегами, чтобы понять, как фермент работает на молекулярном уровне, и лучше понять промежуточные этапы производства нитрозамина.

Balskus также надеется выяснить, зависят ли и каким образом другие бактерии, в частности патогены человека, от подобных ферментов для получения соединений, которые потенциально токсичны.

«Вопрос, на который мы хотим ответить, заключается в том, позволяет ли этот новый тип ферментов человеческим патогенам наносить вред хозяину», — сказала она. «Теперь, когда мы нашли эти генные кластеры, мы можем начать спрашивать, что могут делать эти другие N-нитрозаминсодержащие соединения».