Среда, в которой бактерии процветают в нашем организме, очень отличается от среды, в которой они тестируются в лаборатории, и это может быть проблемой. Шрирам Чандрасекаран, доцент кафедры биомедицинской инженерии в Мичиганском университете, использует передовые компьютерные симуляции для изучения того, как различные среды влияют на эффективность антибиотиков.

В этом разделе «Вопросы и ответы» он обсуждает свое недавнее исследование «Хемогеномная модель идентифицирует синергетические комбинации лекарств, устойчивых к микросреде патогена», опубликованное в PLoS Computational Biology .

Можете ли вы описать проблему, которую вы пытаетесь решить?

Чандрасекаран: Недавние исследования показали, что среда обитания бактерий может оказывать большое влияние на эффективность антибиотиков. Однако современные подходы к поиску лекарств были сосредоточены только на бактериях, а не на окружающей их среде. Возможно, мы теряем некоторые полезные методы лечения на современных экранах поиска лекарств, потому что мы проводим тестирование только в одном состоянии.

С какими различными состояниями обычно сталкиваются антибиотики в организме?

Чандрасекаран: вредные бактерии могут расти в кишечнике, легких или на имплантированном медицинском устройстве. Все они имеют разные метаболические условия. Даже в одном и том же месте отдельные бактерии в колонии или «биопленка» могут сталкиваться с различными уровнями кислорода или других питательных веществ. Следовательно, антибиотики должны быть эффективными в различных средах.

Если современные методы тестирования не учитывают различные метаболические условия, что это означает для борьбы с бактериями, устойчивыми к антибиотикам ?

Чандрасекаран: В некоторых средах значительно снижается активность антибиотиков, что дает бактериям больше времени для развития резистентности. Чтобы избежать роста резистентных бактерий, мы должны гарантировать, что используемые антибиотики могут быть эффективными в среде, в которой находятся бактерии. Однако стремление к этому значительно усложняет поиск эффективных антибиотиков, поскольку существует широкий спектр метаболических процессов. условия, с которыми патогенные микроорганизмы могут столкнуться внутри организма.

Как вы подходите к этой проблеме?

Чандрасекаран: Вместо того, чтобы тестировать эффективность антибиотиков в одном состоянии, мы в некотором смысле проводим их через десятиборье — тестируя их в различных условиях. Мы изучили эффективность антибиотиков индивидуально и в комбинациях в различных условиях роста, представляющих условия, с которыми они могут столкнуться в организме. Мы использовали компьютерное моделирование для определения закономерностей, которые мы можем использовать для прогнозирования чувствительности. Например, некоторые антибиотики, которые убивают, разрушая бактериальную клеточную стенку, могут быть эффективными в состоянии А, тогда как те, которые блокируют синтез ДНК, могут быть более эффективными в другом состоянии. Мы создали компьютерную модель, используя AI, чтобы найти такие шаблоны.

Поскольку существует большое количество антибиотиков и условий окружающей среды, невозможно экспериментально проверить все возможные варианты. Мы использовали нашу компьютерную модель, которую мы называем MAGENTA, чтобы идентифицировать закономерности в наших экспериментальных данных и использовать ее для прогнозирования воздействия новых условий, которых она раньше не видела.

Расскажите нам больше о MAGENTA.

Чандрасекаран: MAGENTA — это вычислительный инструмент, который мы разработали для прогнозирования воздействия окружающей среды на антибиотики. Это аббревиатура от «Метаболизма и геномики», «Пошив антибиотиков». MAGENTA использует данные хемогеномики, которые предоставляют информацию о механизме действия антибиотиков. Используя хемогеномику, инструмент MAGENTA может впервые предсказать, как интересующее метаболическое состояние изменяет активность антибиотиков.

Что ты нашел? И как вы можете проверить свои симуляции?

Чандрасекаран: до 70 процентов схем приема лекарств, которые мы экспериментально измеряли в E.coli, показали значительную разницу в эффективности между различными состояниями. Примечательно, что MAGENTA была в состоянии точно предсказать эти изменения потенции даже в новых условиях, которых раньше не было.

В дополнение к тестированию на E.coli, мы использовали MAGENTA для прогнозирования воздействия на различные среды антибиотиков на эффективность возбудителя Acinetobacter baumannii, которое Американское общество по инфекционным болезням считало одним из самых опасных патогенов в больницах во всем мире. Этот патоген является частой причиной устойчивых к лекарствам ран, инфекций мочевыводящих путей и пневмонии. Инфекции A. baumannii проявляют устойчивость к большинству антибиотиков, используемых в клинике, и новые методы лечения крайне необходимы.

Мы использовали MAGENTA для прогнозирования воздействия девяти различных сред на 2556 различных схем приема лекарств против этого патогена. MAGENTA определила 19 из 2556 режимов, чтобы быть синергическими во всех этих условиях. Это составляет всего 0,74 процента от общего количества просматриваемых комбинаций. Таким образом, менее чем один из 100 режимов эффективен во всех условиях против этого патогена. Эти 19 синергетических комбинаций, обнаруженных MAGENTA, являются новыми и многообещающими методами лечения A. baumannii.

Вас что-нибудь удивило в ваших результатах?

Чандрасекаран: Есть определенные комбинации антибиотиков, которых обычно избегают в клинике. Например, комбинации с участием антибиотиков, которые просто замедляют рост бактерии с теми, которые активно вызывают ее гибель. Предполагается, что эти два класса лекарств будут влиять на действие друг друга (т.е. они антагонистичны), основываясь на исследованиях, проведенных в лабораторных условиях. Удивительно, но мы обнаружили, что они не были антагонистами во всех других условиях, которые мы тестировали.

Другим сюрпризом была лишь очень малая доля, менее 1 процента, комбинаций лекарственных средств, которые были синергетическими по отношению к бактерии A. baumannii во всех условиях. Мы не можем предполагать, что лекарства будут работать с одинаковой эффективностью при любых условиях. Эта статистика подчеркивает необходимость таких методов, как MAGENTA, для подбора лекарств в подходящей среде.

Как будет применяться этот инструмент исследования? Какое влияние вы видите на это?

Чандрасекаран: В будущем лечение будет зависеть не только от типа возбудителя, но и от среды этого возбудителя. MAGENTA может помочь подобрать лекарства в нужной среде.

Мы надеемся, что MAGENTA сможет снизить распространение лекарственной устойчивости двумя способами: путем повышения эффективности существующих антибиотиков и помощи в повторном обнаружении антибиотиков , которые игнорируются, поскольку они неэффективны в лабораторных условиях.

Наш подход все еще имеет некоторые ограничения, которые мы планируем устранить в будущей итерации. Например, в этом исследовании мы использовали MAGENTA для прогнозирования воздействия фиксированного состояния окружающей среды. Хотя это отличается от традиционных лабораторных условий, оно не совсем совпадает с состоянием внутри тела. Условия, с которыми бактерии сталкиваются в организме, очень динамичны (то есть меняются с течением времени). Далее мы хотим смоделировать влияние высокодинамичных условий на активность антибиотиков.