Исследование описывает мутации, которые предрасполагают пациентов к тяжелым стафилококковым инфекциям

Прочитано: 111 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 голосов, среднее: 5,00 из 5)
Loading ... Loading ...


Распространенный виновник кожных и респираторных инфекций, золотистый стафилококк крайне непредсказуем. От 20 до 30 процентов людей имеют тихие колонии на коже и в ноздрях, которые редко вызывают проблемы, кроме случайной сыпи. Но в некоторых случаях эти бактерии вызывают инфекции, приводящие к смертельным осложнениям, таким как пневмония, глубокие кожные инфекции и сепсис. До недавнего времени не было возможности предсказать, какие инфекции могут привести к летальному исходу.

Теперь новое исследование описывает мутации, которые предрасполагают пациентов к тяжелым стафилококковым инфекциям. Исследование, опубликованное в Science , идентифицирует мутировавший ген, общий для нескольких пациентов, страдающих опасными для жизни стафилококковыми инфекциями, и предполагает, что люди, живущие с генетическим заболеванием , известным как синдром 5p или Cri-du-chat, могут подвергаться аналогичному риску.

«Мы охарактеризовали тяжелую инфекцию золотистого стафилококка на генетическом, клеточном, иммунологическом и клиническом уровнях», — говорит Андраш Спаан, первый автор исследования. «Объединив эти уровни, мы установили причинно-следственную связь и предоставили подсказки для будущих вмешательств».

Первый для клеточного внутреннего иммунитета

Чтобы лучше понять, почему S. aureus вызывает заболевание у одних людей, но не у других, ученые из лаборатории иммунолога Рокфеллера Жана-Лорана Казановы изучили кодирующие белок геномы более 100 пациентов, которые страдали от необъяснимых тяжелых инфекций стафилококка.

Общей генетической нитью, связывающей некоторых из этих разрозненных пациентов, были мутации гена под названием OTULIN, расположенного на коротком плече хромосомы 5 и кодирующего фермент, участвующий в регуляции воспаления. Эти люди не были полностью лишены OTULIN — только одна из двух копий их гена была мутирована — но этого недостатка, по-видимому, было достаточно, чтобы сделать их уязвимыми к инфекциям, которые вряд ли причинят вред другим людям.

Ученые ожидали обнаружить, что дефицит OTULIN каким-то образом калечит лейкоциты или иным образом препятствует тому, чтобы иммунная система подавила S. aureus. Но дальнейшее исследование показало, что эти мутации косвенно вызывают агрегацию неродственного белка на поверхности клеток кожи и легких, разрушая инструменты, которые эти клетки используют для защиты от токсина, вырабатываемого S. aureus. Этот механизм защиты известен как клеточный внутренний иммунитет.

Это открытие было особенно удивительным, потому что до этого специфические дефекты клеточного внутреннего иммунитета были связаны только с предрасположенностью к некоторым вирусным инфекциям, от COVID до герпеса и энцефалита. Никогда не было показано, что он играет роль в бактериальных заболеваниях . «Это первый известный случай клеточного врожденного иммунодефицита, который предрасполагает пациентов к бактериальной инфекции », — говорит Спаан.

Большая роль для OTULIN

В то время как у людей, которых изучали Спаан и его коллеги, отсутствовала только одна копия OTULIN, люди, рожденные без какой-либо функциональной копии этого гена, сталкиваются с множеством ранних воспалительных заболеваний , которые часто оказываются фатальными в первый год жизни.

Это наблюдение привело Спаана к выводу, что одной функциональной копии OTULIN достаточно для предотвращения воспалительного заболевания, но недостаточно для защиты от опасных для жизни стафилококковых инфекций — генетический механизм, известный как гаплонедостаточность. «Было важно определить генетический механизм, — говорит Спаан. «Люди с двумя функциональными копиями гена кажутся здоровыми, те, у кого нет функциональных копий, имеют аутовоспалительное заболевание, а те, у кого есть одна функциональная копия, подвержены тяжелым стафилококковым инфекциям».

Учитывая это общее правило, исследователи предположили, что любая популяция, в которой отсутствует только одна копия OTULIN, будет одинаково предрасположена к тяжелым инфекциям. Затем они исследовали группу добровольцев с 5p-синдромом, наиболее распространенным хромосомным делеционным расстройством у людей, характеризующимся задержкой развития, умственной отсталостью, а у младенцев — пронзительным криком. У большинства пациентов с 5p-синдромом полностью отсутствует короткое плечо хромосомы 5, и поэтому они всегда живут только с одной функциональной копией OTULIN.

Действительно, при обследовании шести пациентов с 5p-синдромом команда обнаружила, что одна треть из них подвержена легочным инфекциям. «Мы смогли продемонстрировать, что эта восприимчивость обусловлена ​​тем фактом, что у них была только одна функциональная копия OTULIN», — говорит Спаан. «Во многих отношениях эти пациенты выглядели генетически похожими на пациентов, у которых мы выявили тяжелые инфекции стафилококка».

«И клинически, и на клеточном уровне можно сказать, что у них почти одно и то же заболевание».

Полученные данные не означают, что каждый человек с гаплонедостаточностью OTULIN или 5p-синдромом заразится тяжелыми инфекциями. Фактически, первоначальные результаты исследования показали, что только у 30 процентов людей с этими мутациями развивается тяжелое заболевание. Почему гаплонедостаточность OTULIN, по-видимому, вызывает заболевание у одних пациентов, но не у других — распространенное явление, которое исследователи-генетики называют «неполной пенетрантностью», — станет предметом последующих исследований.

«Многие генетические расстройства действуют таким образом, но это остается загадочным», — говорит Спаан. «Почему некоторые люди с этими мутациями совершенно здоровы, а другие тяжело болеют и даже могут умереть?»

Один потенциальный ответ уже появился. Спаан и его коллеги обнаружили, что люди с мутациями OTULIN, но без признаков тяжелого заболевания, имели высокие уровни антител, которые нейтрализуют токсин, вырабатываемый S. aureus, возможно, из-за предшествующего воздействия обычных кожных бактерий. С другой стороны, у людей с тяжелым заболеванием было очень мало антител.

Дальнейшее изучение генетической предрасположенности к заболеваниям, особенно таким трудно поддающимся лечению, как стафилококковые инфекции, может способствовать разработке будущих терапевтических средств. «Исследования этих расстройств могут служить компасом», — говорит Спаан. «Наше исследование проясняет взаимодействие между хозяевами и патогенами, раскрывая научное понимание патогенеза и иммунитета».

Исследование описывает мутации, которые предрасполагают пациентов к тяжелым стафилококковым инфекциям



Новости партнеров