Расстройство аутистического спектра (РАС) включает в себя нарушения нервно-психического развития, при которых пациенты демонстрируют повторяющееся поведение и нарушение социальности. Было показано, что генетические факторы влияют на развитие РАС. Кроме того, недавние исследования показали, что гены, участвующие в модификации хроматина и транскрипции генов, участвуют в патогенезе РАС.
Среди многих генов, вовлеченных в этот процесс, ген KMT2C (лизинметилтрансфераза 2c), который кодирует каталитическую единицу комплекса метилтрансферазы H3K4 (гистон H3 лизин 4), связан с развитием аутизма и других нарушений нервного развития.
Предыдущие исследования показали, что гаплонедостаточность (состояние, при котором из двух копий гена только одна остается функциональной) KMT2C является фактором риска развития РАС и других нарушений нервного развития. Однако молекулярный механизм , посредством которого мутация с потерей функции KMT2C приводит к этим состояниям, остается неясным.
Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, исследователи из Университета Дзюнтендо, RIKEN и Токийского университета в Японии стремились дать ответы на эти вопросы в сравнительном исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry 26 марта 2024 года. В исследовательскую группу входил профессор Тадафуми Като из с кафедры психиатрии и поведенческих наук Высшей медицинской школы Университета Дзюнтендо, доктор Такуми Накамура и доктор Ацуши Таката из Центра исследований мозга RIKEN, а также профессор Такаси Цубои из Высшей школы искусств и наук Токийского университета.
Чтобы разобраться в роли KMT2C в патогенезе РАС, команда разработала и проанализировала генно-инженерную линию мышей (Kmt2c +/fs ), имеющих мутацию сдвига рамки считывания, которая моделирует гаплонедостаточность KMT2C. Затем они провели различные поведенческие анализы, в ходе которых заметили, что мутантные мыши демонстрировали более низкую общительность, негибкость, слуховую гиперчувствительность и когнитивные нарушения, которые все являются симптомами, связанными с РАС.
Затем они выполнили транскриптомное и эпигенетическое профилирование, чтобы понять основу молекулярных изменений, наблюдаемых у мутантных мышей. То, что они обнаружили, было примечательным: гены, связанные с повышенным риском РАС, показали более высокую экспрессию у этих мутантных мышей. Доктор Таката говорит: «Это было несколько неожиданно. KMT2C опосредует метилирование H3K4, которое, как полагают, активирует экспрессию генов , и поэтому ожидалось, что гаплонедостаточность KMT2C приведет к снижению экспрессии генов-мишеней».
Чтобы получить механистическое понимание своего открытия, исследователи провели иммунопреципитацию хроматина — метод, позволяющий определить место на ДНК, где белок с ним взаимодействует. Они обнаружили перекрытие между KMT2C и дифференциально экспрессируемыми генами, демонстрирующими сниженную экспрессию, что позволяет предположить, что гаплонедостаточность KMT2C приводит к связанным с РАС транскриптомным изменениям посредством косвенного воздействия на экспрессию генов.
Чтобы определить типы клеток , которые в большей степени способствуют патологическим изменениям, наблюдаемым у мутантных мышей, исследователи провели секвенирование одноклеточной РНК мозга новорожденных мышей. Они заметили, что измененные гены, связанные с риском развития РАС, преобладают в недифференцированных клетках радиальной глии. Однако серьезных изменений в составе клеток не наблюдалось, что означает, что транскриптомная дисрегуляция не оказывает серьезного влияния на судьбу клеток.
Наконец, исследователи проверили действие вафидемстата, проникающего в мозг ингибитора ЛСД1 (лизин-специфической деметилазы гистонов 1А), который может улучшить нарушения метилирования гистонов. Они обнаружили, что вафидемстат улучшил социальный дефицит у мутантных мышей и оказал исключительный спасительный эффект, изменив уровни экспрессии дифференциально экспрессируемых генов до их нормального уровня экспрессии. Это открытие показало, что вафидемстат является действительным препаратом для мутантных мышей и потенциально может помочь восстановить нормальное состояние транскриптома.
Что отличает это открытие, так это то, что оно бросает вызов общепринятому мнению о том, что инвалидность с РАС невозможно вылечить, и демонстрирует эффективность вафидемстата в улучшении фенотипов, подобных РАС. Результаты открывают двери для будущих исследований, призванных укрепить основу фармакологического лечения РАС и других нарушений нервного развития.
Профессор Като заключает: «Наше исследование показывает, что препараты, подобные вафидемстату, можно использовать для лечения нескольких категорий психических расстройств».
