Иммунный датчик ZBP1 связывает лечение интерфероном и опасную воспалительную гибель клеток во время COVID-19

Прочитано: 157 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 голосов, среднее: 5,00 из 5)
Loading ... Loading ...


Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды показали, что датчик врожденного иммунитета, ZBP1, и связанный с ним путь гибели воспалительных клеток, паноптоз, вносят основной вклад в негативные эффекты лечения интерфероном и высокие уровни интерферона у некоторых пациентов с COVID-19. Работа была опубликована сегодня в журнале Science Immunology.

Для вирусных инфекций предлагается интерфероновая терапия, которая должна помочь иммунной системе эффективно уничтожать вирусы. Но у пациентов с установленной инфекцией SARS-CoV-2 интерфероновая терапия дала неоднозначные результаты, в некоторых случаях даже увеличивая смертность, которая, по-видимому, опосредована ZBP1.

«Наше исследование улучшает наше фундаментальное понимание врожденного иммунитета и путей гибели воспалительных клеток и показывает, как модулирование этих процессов во время коронавирусной инфекции может быть использовано для улучшения результатов лечения пациентов», — сказал автор-корреспондент Тирумала-Деви Каннеганти, доктор философии, отделение Сент-Джуд.

«Интерфероны индуцируют экспрессию генов, стимулируемых интерфероном. Некоторые из этих генов проявляют противовирусную функцию, а некоторые вызывают гибель клеток», — сказала она. «Одним из таких интерферон-стимулируемых генов является ZBP1. Интерферон индуцирует сильную экспрессию ZBP1, который затем может обнаруживать SARS-CoV-2 и вызывать воспалительную гибель клеток. Эта гибель клеток пагубна для результатов лечения пациентов».

Скрининг на ген

Ученые хотели выяснить, какие гены обнаруживают SARS-CoV-2 и больше всего способствуют плохим результатам у пациентов с COVID-19, получавших интерферон. Чтобы найти эти гены, они использовали скрининг CRISPR-Cas9, который выбивал гены в макрофагах , зараженных коронавирусом. Затем исследователи наблюдали, какие гены отсутствовали в выживших клетках. Эти гены, вероятно, имели решающее значение для обнаружения вируса и вызывали гибель клеток, поскольку их делеция приводила к тому, что клетки выживали после инфекции. Этот беспристрастный метод скрининга идентифицировал ZBP1 как один из таких генов. ZBP1 также экспрессировался на более высоких уровнях в иммунных клетках пациентов с худшими исходами во время COVID-19, чем у тех, кто полностью выздоровел.

Группа Каннеганти много лет изучает ZBP1 и его роль в гибели клеток. Группа первоначально идентифицировала ZBP1 как врожденный иммунный сенсор вируса гриппа, активирующий паноптоз. ПАноптоз — это воспалительный путь гибели клеток, обнаруженный в лаборатории Каннеганти. Он объединяет компоненты других путей гибели клеток, таких как пироптоз, апоптоз и некроптоз, но также отличается от них.

ZBP1 активируется интерфероном, чтобы обнаруживать вирусные инфекции и реагировать на них. Исследователи показали, что удаление гена ZBP1 у мышей, зараженных коронавирусом, предотвращало гибель клеток и смертность во время терапии интерфероном. Кроме того, в клетках человека была предотвращена гибель клеток в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 путем подавления экспрессии ZBP1.

Предотвращение воспалительных цитокиновых бурь

Ученые показали, что противовирусная воспалительная реакция организма стала причиной неблагоприятных исходов при коронавирусной инфекции. Реакция интерферона является естественным механизмом, который иммунная система использует для борьбы с инфекциями. Эта реакция запускает локальное воспаление в месте вирусной инфекции, чтобы привлечь иммунные клетки в эту область и предотвратить распространение вируса.

Интерферон также активирует интерферон-стимулированные гены, такие как ZBP1, которые вызывают гибель клеток, чтобы предотвратить распространение вируса. У пациентов с неблагоприятными исходами этот ответ становится неконтролируемым. Гибель клеток вызывает выработку цитокинов, мощных иммунных сигнальных молекул. Производство цитокинов вызывает большую гибель клеток, что вызывает большее производство цитокинов. Этот цикл создает петлю положительной обратной связи, которая в конечном итоге приводит к опасному иммунному событию, известному как цитокиновый шторм.

Цитокины вырабатываются в больших количествах во время цитокинового шторма, вызывая чрезмерную реакцию во всем организме. Эта чрезмерная реакция активирует сигнальные каскады, вызывающие серьезные проблемы, включая полиорганную недостаточность. Цитокиновые бури связаны с тяжестью и смертностью от COVID-19.

Сверхстимулированный путь гибели клеток

Группа задокументировала, что белки, связанные с воспалительной гибелью клеток, PANoptosis, были активированы в макрофагах, инфицированных SARS-CoV-2, обработанных интерфероном, по сравнению с необработанными макрофагами. Исследователи получили аналогичные результаты, когда инфицированных коронавирусом мышей лечили интерфероном. Гибель клеток сопровождалась высвобождением провоспалительных цитокинов. Это дало исследователям механистическое понимание того, как ZBP1 может привести к цитокиновому шторму во время коронавирусной инфекции.

«Похоже, что воспалительная гибель клеток может быть полезной, если она происходит на ранней стадии инфекции», — сказал соавтор Раджендра Карки, доктор философии, отделение иммунологии Сент-Джуда. «Однако, как только инфекция установлена, ZBP1-опосредованный механизм воспалительной гибели клеток PANoptosis, стимулируемый терапией интерфероном, становится вредным, приводя к цитокиновому шторму , вызывая повреждение тканей, заболеваемость и смертность».

Эти результаты имеют важное значение не только для COVID-19, но и для потенциальных методов лечения других инфекционных и воспалительных заболеваний, при которых интерфероны вызывают патологию.

Иммунный датчик ZBP1 связывает лечение интерфероном и опасную воспалительную гибель клеток во время COVID-19



Новости партнеров