Международная группа исследователей во главе с генетиком из Калифорнийского университета в Дэвисе Сумой Шанкаром обнаружила новый ген, связанный с нарушением развития нервной системы, называемым синдромом дефицита дифтамида, связанным с DPH5. Синдром вызывается вариантами гена DPH5, которые могут привести к гибели эмбриона или глубокой задержке развития нервной системы.

Результаты их исследования были опубликованы в Genetics in Medicine.

«Мы так взволнованы открытием нового гена», — сказал ведущий автор Сума Шанкар, профессор кафедры педиатрии и офтальмологии и преподаватель Института MIND Калифорнийского университета в Дэвисе. Шанкар является директором Precision Genomics, заведующим кафедрой генетики Альберта Роу и руководителем отдела геномной медицины.

DPH5 необходим для биосинтеза белка. Он принадлежит к классу генов, необходимых для синтеза дифтамида, типа модифицированного аминокислотного гистидина, важного для синтеза рибосомного белка.

«Мы предоставляем убедительные клинические, биохимические и функциональные доказательства того, что DPH5 является причиной гибели эмбрионов и основных нервных дисфункций. Нарушение работы DPH5 влияет на многие системы и органы организма, включая сердце», — сказал Шанкар.

Сотрудничество вдохновляет на открытия

Калифорнийский университет в Дэвисе руководил этим проектом при сотрудничестве со всего мира. Ученые из Германии, Саудовской Аравии, Швеции, Массачусетса и Калифорнии работали вместе, чтобы раскрыть этот новый ген.

Проект начался с посещения офиса. В 2018 году Шанкар увидел сирийскую семью с двумя детьми, у которых наблюдались серьезные задержки развития нервной системы в клинике точной геномики. Родители, являющиеся кровными родственниками, интересовались генетическим тестированием , чтобы понять, что вызывает симптомы у их детей. Анализ показал один конкретный ген, DPH5, с « вариантом неопределенной значимости».

Шанкар разместил вариант на веб-сайте GeneMatcher , чтобы попытаться найти другие семьи с вариантами DPH5. В рамках программы были выявлены две семьи: одна в Массачусетсе, а другая в Эр-Рияде, Саудовская Аравия. Программа сети недиагностированных заболеваний провела секвенирование генома семьи из Массачусетса.

В целом исследование обнаружило специфические варианты DPH5 у пяти детей с задержкой развития нервной системы. Самому младшему было 11 дней, а самому старшему 10. Три девочки и два мальчика. У них были отчетливые черты головы и лица , глубокая инвалидность, аномалии сердца и трудности с кормлением.

«Можно сказать, что изменения в гене, вероятно, являются болезнетворными вариантами», — сказал Шанкар.

Разработка модели мыши DPH5

Как только Шанкар и его команда обнаружили вариант гена в первом семействе, они начали работать над целевой моделью мыши . В сотрудничестве с Программой биологии мышей Калифорнийского университета в Дэвисе они разработали модель с измененным геном DPH5, имитирующим изменения, обнаруженные в первом семействе.

Вариант DPH5 в обеих копиях гена на мышиной модели оказался смертельным. Только одна мышь родилась живой, но умерла через 24 дня. Он показал нарушение роста, деформацию головы и лица и мультисистемную дисфункцию, аналогичную таковой у людей.

«Нам пришлось создать несколько моделей мышей с несколькими поколениями. Тем не менее, мы смогли разработать только одну очень маленькую мышь с отчетливыми черепно-лицевыми чертами», — сказал Шанкар.

Тестирование варианта на клетках человека и дрожжей

Команда также изучила эффекты и взаимодействия вариантов DPH5 в клетках человека и дрожжей . Работая с исследователями из Roche в Германии, они обнаружили, что варианты DPH5 в клетках человека и дрожжей приводят к отсутствию или низкому функционированию DPH5.

Кроме того, команда работала со шведскими экспертами над компьютерным имитационным моделированием вариантов. Моделирование показало измененную структуру DPH5 и нарушение его взаимодействия с eEF2, белком, необходимым для синтеза других белков.

Исследования, подтверждающие принятие семейных решений

Исследование расширяет знания о синдромах дефицита дифтамида и заболеваниях, связанных с продукцией рибосомного белка. В эпоху точной медицины и таргетной терапии знание основных генетических причин заболевания может повлиять на уход за людьми с такой задержкой развития нервной системы.

«Теперь мы можем начать думать об исследованиях, чтобы лучше понять физиологию заболевания и определить функцию гена DPH5», — сказал Шанкар.

Исследование показало, что это аутосомно-рецессивное заболевание. Это означает, что оба родителя должны быть носителями мутации гена, чтобы у ребенка родился синдром, связанный с DPH5.

«Родители с вариантами DPH5 теперь знают, что вероятность рождения ребенка с расстройством составляет один из четырех. Они могут выбрать пренатальное генетическое тестирование до или во время беременности», — сказал Шанкар.