Используя платформу генетического скрининга, разработанную лауреатом Нобелевской премии в Юго-Западном университете UT, ученые из Центра генетики защиты хозяина в Юго-западном медицинском центре UT выявили генетические мутации, которые способствуют развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что обеспечивает потенциальную будущую цель для терапевтических вмешательства.
В то время как ожирение и диабет являются хорошо известными факторами риска жировой болезни печени, исследователи Юго-западного штата Техас смогли определить новую причину жировой болезни печени в отсутствие ожирения — снижение уровня предсказанного гена 4951 (Gm4951), что, в свою очередь, приводит к к неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время нет одобренных лекарств или методов лечения этого заболевания, которое быстро становится основной причиной хронического заболевания печени в Соединенных Штатах. Выявление роли этого гена в развитии болезни дает важное новое направление для тех, кто изучает болезнь, чтобы найти потенциальные методы лечения.
«Мы определили редкую модель НАЖБП у мышей без ожирения, вызванную дефицитом GM4951. Это исследование закладывает основу для будущей разработки подходов к активации гомолога человеческого Gm4951 для борьбы с НАЖБП», — сказал ведущий автор Чжао Чжан, доктор философии. Доцент Центра генетики защиты хозяина и отделения эндокринологии внутренних болезней. Результаты опубликованы в Nature Communications .
Центром генетики защиты хозяина руководит Брюс Бейтлер, доктор философии, регентский профессор и один из четырех лауреатов Нобелевской премии Юго-Западного университета штата Техас. Доктор Бейтлер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2011 года за открытие важного семейства рецепторов, которые позволяют млекопитающим ощущать инфекцию, когда она возникает, вызывая мощную воспалительную реакцию. Доктор Бейтлер также разработал крупнейшую в мире программу мутагенеза мышей, а также передовую платформу генетического скрининга, которая позволяет исследователям Центра проверять более половины всех генов в геноме мыши. Наряду со средствами мгновенного выявления мутаций, ответственных как за количественные, так и за качественные фенотипы, программа позволяет быстро открывать многие новые компоненты иммунной системы.
«Это исследование выявило потенциальный человеческий гомолог мышиного GM4951 и взаимодействие GM4951 с другим человеческим белком HSD17B13, ассоциированным с НАЖБП/НАСГ, что позволяет предположить, что открытие, вероятно, сохранилось у людей», — сказал д-р Чжан, чья лаборатория работает над пониманием молекулярного механизма. метаболических заболеваний, с основной целью перевода этих знаний в новые терапевтические стратегии.
Текущее исследование построено на платформе прямого генетического скрининга, которая позволила исследователям идентифицировать две полудоминантные аллельные миссенс-мутации (маслянистая и каменноугольная) Gm4951 и определить критическую роль транслокации, опосредованной ГТФазой, в метаболизме липидов в печени. Среди своих выводов исследователи обнаружили, что потеря GM4951 вызывает НАЖБП без ожирения, что GM4951 способствует окислению липидов, чтобы предотвратить накопление липидов в печени, и что GM4951 действует как GTPase для перемещения HSD17B13 в липидные капли.
GM4951 является плохо охарактеризованным белком, и это исследование определило роль GM4951 как ГТФазы, участвующей в окислении липидов, сказал д-р Чжан. Исследователи отметили, что у мышей с дефицитом GM4951 развилась неалкогольная жировая болезнь печени на диете с высоким содержанием жиров без каких- либо изменений в массе тела или метаболизме глюкозы.
По оценкам, четверть взрослых в США страдают неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), избытком жира в клетках печени, что может вызвать хроническое воспаление и повреждение печени, увеличивая риск рака печени, печеночной недостаточности и потребности в трансплантации. НАЖБП стала наиболее распространенной причиной заболевания печени во всем мире.
В последние десятилетия было высказано предположение, что изменения в образе жизни явно влияют на риск распространенности НАЖБП. Однако содержание жира в печени существенно различается у людей с эквивалентным ожирением, что указывает на то, что генетические факторы способствуют развитию НАЖБП. Лаборатория доктора Чжан исследует более 20 генов, мутации в которых влияют на триглицериды печени без изменения массы тела , чтобы выявить новые механизмы НАЖБП.
