Внутри клеток нашего мозга существует система магистралей трубчатых структур, называемых микротрубочками. Они придают клеточную структуру и помогают транспортировать питательные и другие важные вещества из одной части нервных клеток в другую. Тау — важный белок, который обычно связывается с этими микротрубочками.

Нарушения тау связаны со многими заболеваниями головного мозга , включая болезнь Альцгеймера. При болезни Альцгеймера тау-белки меняют форму, слипаясь друг с другом в клубки и больше не связываясь с микротрубочками. Этот аберрантный тау-белок нарушает функционирование нейронов и других клеток головного мозга и взаимодействие друг с другом, вызывая некоторые симптомы болезни Альцгеймера.

Некоторые исследования показывают, что снижение уровня тау предотвращает классический ущерб, вызванный аберрантным тау. Ник Кокран, доктор философии, научный сотрудник Института биотехнологии Хадсон-Альфа, и его лаборатория работают над пониманием тау и его проявления на более глубоком уровне в надежде обнаружить, что идет не так и как лучше всего предотвратить или обратить вспять это.

«Чем больше мы узнаем о геноме человека , тем больше появляется генетических элементов, которые участвуют в здоровых и болезненных состояниях», — говорит Кокран. «Кодирование генетических вариаций больше не является единственной целью понимания роли генетики в патологии заболеваний.

«Участки ДНК, называемые цис-регуляторными элементами, а также факторы транскрипции и другие элементы, которые в совокупности отвечают за включение и выключение генов, имеют серьезные последствия для болезней человека . Погружение в регуляцию генов приведет к более целостная картина того, как вариации в наших геномах приводят к риску заболеваний, что позволит нам лучше понять и решить проблему, связанную с этими заболеваниями».

В новом исследовании, опубликованном в Американском журнале генетики человека , Кокран и его команда, а также лаборатория Майерса в HudsonAlpha, использовали множество геномных технологий, чтобы лучше понять экспрессию MAPT и выявить новые регуляторные области, которые однажды могут стать целью терапии. .

«Это представляет собой очень глубокий анализ экспрессии MAPT», — говорит Брай Роджерс, доктор философии, научный сотрудник и первый автор исследования. «Мы начали с сопоставления данных об экспрессии генов и доступности ДНК на уровне отдельных клеток с культивируемыми нейронами и тканями мозга. Как только мы определили интересные потенциальные регуляторные элементы, мы использовали множество ортогональных подходов, чтобы подтвердить, что они регулируют экспрессию MAPT».

Благодаря этим исчерпывающим исследованиям команда определила 97 регуляторных элементов-кандидатов, которые контролируют экспрессию MAPT. Они сосредоточились преимущественно на некодирующих цис-регуляторных элементах, которые регулируют MAPT, некоторые из которых находятся поблизости, а другие — издалека. Используя CRISPRi, исследователи подтвердили, регулируют ли названные элементы MAPT.

«Эти результаты впечатляют, потому что многие элементы, которые мы обнаружили, настолько далеки от MAPT, что варианты в этих регуляторных регионах ранее не были связаны с MAPT», — говорит Роджерс. «Связывание этих регуляторных элементов с MAPT действительно помогло нам понять потенциальные последствия вариантов в этих регионах».

Команда также выявила интересные редкие варианты в некоторых регуляторных элементах MAPT, но эти редкие варианты, похоже, действуют скорее защитным, чем вредным образом. Эти варианты присутствуют у людей, не страдающих болезнью Альцгеймера, и истощены у людей с болезнью Альцгеймера. Кокран и его команда предполагают, что эти варианты повреждают элемент-энхансер, тем самым снижая экспрессию MAPT и защищая от нейродегенеративных заболеваний.

«Важно отметить, что редкие генетические варианты могут быть как вредными, так и защитными, когда речь идет об их влиянии на риск заболеваний. Хотя анализ влияния редких некодирующих вариантов на риск заболеваний еще только начинается, вполне вероятно, что это первое из многих открытий, в которых эта категория генетических вариаций окажется важной», — говорит Кокран.

Это исследование дает лучшее понимание того, как генетические варианты MAPT способствуют риску заболеваний. Путем выявления факторов транскрипции , которые связываются с регуляторными областями, будущие исследования могут выявить новые терапевтические цели для лечения болезни Альцгеймера и других таупатий.