Исследование делает вывод, что эволюция уникальной человеческой ДНК была балансирующим актом.
ДНК человека и шимпанзе различаются всего на один процент. Ускоренные области человека (HAR) — это части генома с неожиданным количеством этих различий. HAR были стабильны у млекопитающих в течение тысячелетий, но быстро изменились у первых людей. Ученые давно задавались вопросом, почему эти фрагменты ДНК так сильно изменились и как эти вариации отличают людей от других приматов.
Теперь исследователи из Института Гладстона проанализировали тысячи HAR человека и шимпанзе и обнаружили, что многие из изменений, накопленных в ходе эволюции человека , имели противоположные эффекты друг от друга.
«Это помогает ответить на давний вопрос о том, почему HAR так быстро эволюционировали после того, как они были заморожены в течение миллионов лет», — говорит Кэти Поллард, доктор философии, директор Гладстонского института науки о данных и биотехнологии и ведущий автор нового исследования.
Полученные данные, по ее словам, имеют значение для понимания эволюции человека. Кроме того, поскольку она и ее команда обнаружили, что многие HAR играют роль в развитии мозга, исследование предполагает, что различия в человеческих HAR могут предрасполагать людей к психическим заболеваниям.
«Для получения этих результатов потребовались передовые инструменты машинного обучения, чтобы интегрировать десятки новых наборов данных, созданных нашей командой, что позволило по-новому взглянуть на эволюцию вариантов HAR», — говорит Шон Уэлен, доктор философии, первый автор исследования и старший штатный научный сотрудник лаборатории Полларда.
Включено машинным обучением
Поллард обнаружил HAR в 2006 году при сравнении геномов человека и шимпанзе. Хотя эти участки ДНК почти идентичны у всех людей, они различаются у людей и других млекопитающих. Лаборатория Полларда показала, что подавляющее большинство HAR — это не гены, а энхансеры — регуляторные области генома, контролирующие активность генов.
Совсем недавно группа Полларда хотела изучить, чем HAR человека отличаются от HAR шимпанзе по своей энхансерной функции. В прошлом для этого требовалось тестировать HAR по одному на мышах с использованием системы, которая окрашивает ткани, когда HAR активен.
Вместо этого Уэлен ввел сотни известных энхансеров человеческого мозга и сотни других последовательностей, не являющихся энхансерами, в компьютерную программу, чтобы она могла идентифицировать закономерности, которые предсказывали, является ли какой-либо данный участок ДНК энхансером. Затем он использовал модель, чтобы предсказать, что треть HAR контролируют развитие мозга.
«По сути, компьютер смог узнать сигнатуры усилителей мозга», — говорит Уэлен.
Зная, что каждый HAR имеет множество различий между людьми и шимпанзе, Поллард и ее команда задались вопросом, как отдельные варианты в HAR влияют на силу его энхансера. Например, если различались восемь нуклеотидов ДНК HAR шимпанзе и человека, оказывали ли все восемь одинаковый эффект, усиливая или ослабляя энхансер?
«Мы долгое время задавались вопросом, нужны ли все варианты HAR для того, чтобы они функционировали по-другому у людей, или же некоторые изменения были просто связаны с более важными изменениями», — говорит Поллард, который также является руководителем отдел биоинформатики в Департаменте эпидемиологии и биостатистики Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), а также исследователь Chan Zuckerberg Biohub.
Чтобы проверить это, Уэйлен применил вторую модель машинного обучения, которая изначально была разработана для определения того, влияют ли различия ДНК от человека к человеку на активность энхансеров. Компьютер предсказал, что 43 процента HAR содержат два или более варианта с сильными противоположными эффектами: некоторые варианты в данном HAR сделали его более сильным энхансером, в то время как другие изменения сделали HAR более слабым энхансером.
Этот результат удивил команду, которая ожидала, что все изменения будут толкать энхансер в одном направлении или что некоторые «автостопщики» вообще не повлияют на энхансер.
Измерение силы HAR
Чтобы подтвердить это убедительное предсказание, Поллард сотрудничал с лабораториями Надава Ахитува, доктора философии, и Алекса Поллена, доктора философии, в UCSF. Исследователи объединили каждый HAR с небольшим штрих-кодом ДНК. Каждый раз, когда HAR был активен, усиливая экспрессию гена, штрих-код транскрибировался в фрагмент РНК. Затем исследователи использовали технологию секвенирования РНК, чтобы проанализировать, какая часть этого штрих-кода присутствует в любой клетке, что указывает на то, насколько активным был HAR в этой клетке.
«Этот метод гораздо более количественный, потому что у нас есть точные подсчеты штрих-кодов, а не микроскопические изображения», — говорит Ахитув. «Это также гораздо более высокая пропускная способность; мы можем просматривать сотни HAR в одном эксперименте».
Когда группа провела свои лабораторные эксперименты с более чем 700 HAR в предшественниках клеток мозга человека и шимпанзе, данные имитировали то, что предсказывали алгоритмы машинного обучения.
«Возможно, мы вообще не обнаружили бы варианты HAR человека с противоположными эффектами, если бы модель машинного обучения не дала этих поразительных предсказаний», — сказал Поллард.
Значение для понимания психического заболевания
Идея о том, что варианты HAR играли в перетягивание каната над уровнями энхансеров, хорошо согласуется с теорией, которая уже была предложена об эволюции человека: что развитое познание нашего вида также является причиной психических заболеваний.
«На то, что указывает этот тип модели, есть то, что называется компенсаторной эволюцией», — говорит Поллард. «В усилитель было внесено большое изменение, но, возможно, оно было слишком значительным и привело к вредным побочным эффектам, поэтому со временем это изменение было уменьшено — вот почему мы видим противоположные эффекты».
Поллард предполагает, что если первоначальные изменения в HAR привели к улучшению когнитивных функций, возможно, последующие компенсаторные изменения помогли снизить риск психических заболеваний. Ее данные, добавляет она, не могут напрямую подтвердить или опровергнуть эту идею. Но в будущем лучшее понимание того, как HAR способствуют развитию психических заболеваний, может пролить свет не только на эволюцию, но и на новые методы лечения этих заболеваний.
«Мы никогда не сможем повернуть время вспять и точно узнать, что произошло в ходе эволюции», — говорит Поллард. «Но мы можем использовать все эти научные методы, чтобы смоделировать то, что могло произойти, и определить, какие изменения ДНК, скорее всего, объяснят уникальные аспекты человеческого мозга, включая его склонность к психическим заболеваниям».
